Konečné produkty pokročilé glykace (advanced glycation end products – AGEs) hrají významnou roli v patogenezi řady chronických onemocnění a jejich komplikací, především diabetických komplikací, aterosklerózy, komplikací chronických onemocnění ledvin a neurodegenerativních onemocnění. Tyto látky vznikají neenzymatickou glykací a jejich tvorba je potencována vlivem karbonylového stresu. AGEs tvoří heterogenní skupinu látek a patří mezi ně např. karboxymetyllyzin, pentozin, metylglyoxallyzin dimer, vesperlyzin, imidazolony a další. AGEs jednak modifikují proteiny a mění jejich fyzikální a chemické vlastnosti, jednak mají účinky zprostředkované přes receptory, z nichž nejznámější, ale ne jediný, je receptor RAGE (receptor pro konečné produkty pokročilé glykace). RAGE je receptor multiligandový, váže také HMGB1 (high mobility group box protein 1), S100 proteiny či amyloidové fibrily. Vazba ligand na tento receptor má za následek aktivaci řady signálních cest včetně indukce oxidačního stresu a aktivace nukleárního faktoru κB a následnou prozánětlivou odpověď v závislosti na buněčném typu. AGEs a RAGE se spolu s dalšími mechanizmy – hexosaminovou cestou, polyolovou cestou, poruchou metabolizmu lipidů, aktivací proteinkinázy C, oxidačním stresem a zánětlivou reakcí spoluúčastní v patogenezi diabetických komplikací. Terapeuticky je možné snižovat endogenní tvorbu AGEs, ovlivnit přísun AGEs do organizmu stravou a jejich absorpci ve střevě či stimulovat jejich degradaci. Klíčová slova: AGEs – diabetes mellitus – karbonylový stres – konečné produkty pokročilé glykace – oxidační stres – RAGE – receptor pro AGEs – sRAGE – zánět, Advanced glycation end products (AGEs) play an important role in the pathogenesis of chronic diseases and their complications, especially diabetic complications, atherosclerosis, complications of chronic kidney diseases and neurodegenerative diseases. These substances are formed via non-enzymatic glycation and their formation is potentiated in case of carbonyl stress. AGEs are represented by a heterogeneous group of compounds, e.g. carboxymethyllysine, pentosine, methylglyoxallysin dimer, vesperlysine, imidazolones etc. AGEs can modify proteins and so change their physical and chemical properties and can act also via specific receptors, among them RAGE (receptor for advanced glycation end products) is the best known but not the unique one. RAGE is a multiligand receptor capable to bind also HMGB1 (high mobility group box protein 1), S100 proteins or amyloid fibrils. RAGE – ligand interactions results to activation of a variety of signaling pathways including oxidative stress and activation of nuclear factor κB and subsequent proinflammatory response depending on the cell type. AGEs and RAGE together with further mechanisms – hexosamine pathway, polyol pathway, lipid metabolism disorder, activation of proteinkinase C, oxidative stress and inflammatory reaction take part in the pathogenesis of diabetic complications. Terapeuticaly it is possible to decrease endogenous formation of AGEs, influence the AGEs intake to the organism and their absorption in the intestine or stimulate their degradation. Key words: AGEs – advanced glycation end-products – carbonyl stress – diabetes mellitus – inflammation – oxidative stress – RAGE – receptor for AGEs – sRAGE, and Marta Kalousová, Tomáš Zima
Arrestiny jsou významné intracelulární proteiny regulující G-protein-spřaženou receptorovou (GPCR) signalizaci. Tvoří komplexy s většinou GPCRs (po jejich aktivaci navázáním agonisty a fosforylaci) a hrají klíčovou roli v procesech receptorové homologní desenzitizace, sekvestrace a downregulace, které vedou k terminaci aktivace G-proteinů. V lidském organismu je zastoupeno deset typů arrestinů náležících do dvou skupin: mezi zrakové/beta arrestiny a alfa arrestiny. Nedávno bylo zjištěno, že skupina zrakových/beta arrestinů (která je tvořena čtyřmi členy: rod arrestinem, ß-arrestinem 1, ß-arrestinem 2 a cone arrestinem) je odvozena od nově objevených alfa arrestinů. Označení „alfa“ je velmi výstižné, tato skupina arrestinů je fylogeneticky starší a název je komplementární k názvu skupiny beta. Rod a cone arrestiny se nacházejí v buňkách sítnice, kde regulují funkci fotoreceptorů. ß-arrestiny jsou ubikvitně vyjádřeny, jejich nejvyšší koncentrace byly zjištěny v mozku a ve slezině. Kromě tradiční role v desenzitizaci (a následujících procesech) podporují ß-arrestiny též tvorbu signalizačních komplexů s tyrozinkinázou Src a s mitogenem-aktivovanými proteinkinázami, které umožňují G-protein-spřaženým receptorům signalizovat nezávisle na G-proteinech. V těchto kaskádách slouží jako „scaffolding“ a adaptorové proteiny a regulují buněčné procesy jako např. chemotaxi, apoptózu a metastázování. ß-arrestiny se tak stávají lákavým terapeutickým cílem pro léčbu některých nádorových onemocnění (např. karcinomu prsu, plic, kolorekta), alergického astmatu, hypertenze a dalších nemocí., Arrestins are important intracellular proteins, multifunctional regulators of G-protein-coupled receptor (GPCR) signaling. They form complexes with most GPCRs (following agonist binding and phosphorylation of receptors) and play a central role in the processes of homologous desensitization, sequestration and downregulation of receptors, which lead to termination of G-protein activation. Humans have ten arrestin subtypes pertaining to two subfamilies, visual/beta arrestins and alpha arrestins. Visual/beta subfamily (which contains four members: rod arrestin, ß-arrestin 1, ß-arrestin 2 and cone arrestin) was branched from new fi nding alpha arrestins relatively recently. “Alpha“ fi ts because this subfamily is ancient/ancestral, and it complements the name of the beta class. The rod and the cone arrestins are expressed in the retina, where they regulate photoreceptor function. The ß-arrestins are ubiquitously expressed proteins whose highest levels of expression are in the brain and spleen. Besides their role in desensitization (and following processes), ß-arrestins promote the formation of signaling complexes with tyrosine kinase Src and mitogen-activated protein kinase cascades allowing G-protein-coupled receptors to signal independently from G-protein. They serve as scaffold and adaptor proteins in these cascades and regulate cellular processes such as chemotaxis, apoptosis, and metastasis. Thus, novel therapies focused on these proteins may prove useful in the treatment of some cancer disorders (for example breast, lung, and colorectal carcinomas), allergic asthma, hypertension, etc., Fořtová M., Průša R., Zima T., and Lit.: 35
Tomáš Zima, Jaroslav Racek, Milan Dastych, M. Kreidlová, D. Springer, Petr Kocna, Marcela Dražďáková, Jan Štěpán, Helena Marečková, Bohumil Seifert, Jaroslava Laňková, Cyril Mucha, Jana Vojtíšková, Dana Moravčíková, Richard Průša and Lit.: 4