Perorální antikoagulační léčba antagonisty K vitaminu (warfarin, acenokumarol a fenprokumon v Evropě, warfarin v USA, Kanadě, Asii a Africe) je široce rozšířená léčba v prevenci a léčbě žilního tromboembolismu, zvláště u nemocných s žilní trombózou a nemocných s fi brilací síní. Je všeobecně známo, že existuje značná interindividuální variabilita, vyžadující u řady nemocných časté laboratorní sledování a úpravu dávek. Účinnost léčby je sledována pomocí normalizovaného tromboplastinového času INR (International Normalized Ratio). Léčebné dávky jsou upravovány tak, aby bylo dosaženo doporučených hodnot INR. Cílem léčby je dosažení optimálního stavu, při němž se zabrání vzniku trombózy a nedojde ke krvácivým komplikacím. Farmakogenetické výzkumy posledního desetiletí prokázaly, že biotransformaci warfarinu ovlivňuje cytochrom P450. Cílovým enzymem warfarinu je však vitamin K-epoxid reduktáza s podjednotkou 1 (VKORC1), která je warfarinem ireverzibilně blokována. I když se na trhu v posledních letech objevují nová antitrombotika s přímým působením na klíčové koagulační faktory, je i nadále místo kumarinových antikoagulancií nezastupitelné. Klíčová slova: warfarin, kumarinová antikoagulancia, cytochrom P450, izoformy cytochromu P450 CyP2C9*2,*3, vitamin K-epoxid reduktáza (VKORC1)., Oral anticoagulation by vitamin K antagonists is widely used (warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon in Europe and warfarin in the USA, Canada, Asia and Africa) to prevent or treat thrombosis, particularly in patients with venous thrombosis or atrial fi brillation. It is well known that great inter-individual variation of dose-response exists and requires frequent laboratory monitoring and dose modifi cation. Treatment effi cacy is evaluated by the International Normalized Ratio (INR). Doses of warfarin are adjusted to reach the optimal INR value. The aim is the optimal state – neither thrombosis nor bleeding complications. The pharmacogenetic research in last ten years showed that warfarin biotransformation is infl uenced by cytochrome P450. The main enzyme – vitamin K-epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) is irreversibly blocked by warfarin treatment. Even if new antithrombotic drugs with direct target on key coagulation factors are known and available, the position of coumarin anticoagulants will be still important and irreplaceable. Key words: warfarin, coumarin anticoagulants, cytochrome P450, isoforms of cytochrome P450 CyP2C9 *2,*3, vitamin K-epoxide reductase subunit 1 (VKORC1)., Šlechtová J., Hajšmanová Z., and Lit.: 21
Účel studie: Hlavním cílem studie bylo odhadnout dosažení patologické kompletní odpovědi nemocných trpících lokálně pokročilým adenokarcinomem rekta po předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapii (CHRT) s využitím individuálních farmakokinetických parametrů 5-fluorouracilu (5-FU). Sekundárním cílem bylo hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby. Tato otevřená prospektivní studie podporovaná grantem IGA NS 9693–04/2008 zahrnula 34 dospělých s lokálně pokročilým karcinomem konečníku ozařovaných do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích po 1,8 Gy 10–15 MV paprsky v režimu 5 + 2 (5 dní radioterapie, 2 dny volno) s kontinuálně podávaným 5-FU v i. v. infuzi 200–1000 mg/m2 po dobu 4–5 týdnů kontinuálně 7denní infuzí. Chirurgická resekce následovala 4–6 týdnů po ukončení CHRT a po klinickém restagingu. Hodnocena byla klinická a patologická odpověď na chemoradioterapii pomocí zobrazovacího (MR) a histopatologického vyšetření, vyjádřená v % jako reziduální choroba. Výsledky a závěr: Výsledek dokládá vztah mezi velikostí kumulativní dávky 5-FU a kumulativní AUC 5-FU (r = 0,61, p < 0,001). Podobný vztah byl prokázán mezi kumulativní AUC 5-FU a metabolickým poměrem (poměr dosažených plazmatických koncentrací neaktivního metabolitu dihydrofluorouracilu (5-FUH2) ku koncentracím 5-FU, r = -0,80, p < 0,0001). Kumulativní AUC korelovala se stupněm odpovědi na léčbu (r = – 0,53, p < 0,005) a určovala také stupeň toxicity léčby. Pokud bychom chtěli dosáhnout kompletní patologickou odpověď, pak by denní dávka 5-FU měla být u středně rychlého metabolizéra >350 mg/m2 a kumulativní AUC1–39 dní > 50 mg/L*h. U žádného z nemocných nebyla nalezena mutace v genu pro dihydropyrimidindehydrogenázu (DPD) a multidrug resistance-1 protein (MDR-1), přesto byla nalezena vysoká interindividuální variabilita v dosažených plazmatických koncentracích 5-FU, a to i s ohledem na cirkadiální rytmus kinetiky léčiva., Background and Purpose: The main goal of the present study was to estimate the early patients´response following neoadjuvant chemoradiotherapy (CHRT) based on 5-fluorouracil (5-FU) with curative aim in relation to plasma concentrations and pharmacokinetic parameters of 5-FU. Secondary objectives included evaluation of the safety and tolerability of the regimen. Patients and Methods: This open prospective study enrolles 34 adult patients with locally advanced rectal cancer, who received 5-FU 200 -1000 mg/m2 administered as a continuous i. v. infusion over 4–5 week and radiotherapy delivered with 10–15 MV photon beams at 1.8 Gy/fraction up o 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgical resection with curative aim followed 4–6 weeks after the completion of CHRT and clinical restaging. Pathologic response evaluation and the rate of tumor regression was evaluated using tumor downstaging by MR, histopathological staging, and expressed as residual disease (%). Results and Conclusion: The outcome evidenced the correlation between the cumulative 5-FU dose and cumulative AUC of 5-FU (r = 0.61; p < 0.001). The similar relationship was demonstrated between the cumulative AUC and metabolic ratio (the plasma concentration od inactive metabolite dihydrofluotouracile 5-FUH2 to 5-FU; r = -0.80; p < 0.0001). The cumulative AUC was correlated with tumor regression rate (r = -0.53; p < 0.005) and determined toxicity grade. To reach pCR, the daily dose of 5-FU in patient with average metabolic ratio of 5-FUH2/5-FU should be >350 mg/m2 and the cumulative AUC1–39days > 50 mg/L*h. No mutation of gene for enzyme dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) and mutidrug resistance-1 protein (MDR-1) were identified, although the interindividual variability of 5-FU plasma concentration was high, also with regard to circadial 5-FU pharmacokinetics variability., Jiří Grim, Miloš Hroch, Jaroslav Chládek, Ondřej Slanař, Jiří Petera, Jiřina Martínková, and Literatura 27
Diabetická retinopatie je jednou z nejzávažnějších komplikací diabetu. Dnes jsou možnosti farmakologické léčby poměrně široké (ACE-inhibitory, sartany, hypolipidemika, látky ovlivňující proteinkinázu C, vaskulární endoteliální růstový faktor a další). Dosud zejména chirurgicky léčitelné onemocnění je dnes ovlivnitelné i farmakoterapií. Nezpochybnitelným, základním a účinným opatřením zůstává i nadále prevence retinopatie, tedy antihyperglykemická léčba, vedoucí k trvalé normoglykemii., Alena Šmahelová, and Lit. 77
Alzheimerova choroba je nejčastější demence vůbec. Z biologických metod léčby je nejčastější farmakoterapie; ta však vzhledem k dosavadním neúplným znalostem etiologie choroby není kauzální. Farmakoterapii lze dělit na kognitivní - ovlivňující poznávací funkce, a na nekognitivní, ovlivňující hlavně chování, emotivitu, spánek. Nejdůležitější farmakologický přístup v léčbě Alzheimerovy choroby představují inhibitory mozkových cholinesteráz., Alzheimer's disease is the most frequent of all dementias. Pharmacotherapy is the most common of biological methods of treatment; however, this is not causative due to incomplete knowledge of the etiology of the disease. Pharmacotherapy can be divided into cognitive - influencing cognitive funcrions, and non-cognitive, influencing mainly behaviour, emotionality, and sleep. The most important means of pharmacotherapy are brain cholinesterase inhibitors., Roman Jirák, and Souhrn: eng
Přehledový článek shrnuje současné poznatky o mechanizmu navození erekce, ukazuje možnosti farmakologického ovlivnění erektilní dysfunkce. V další části shrnuje obecně vlastnosti fosfodiesteráz a význam jejich inhibice s důrazem na izoenzym fosfodiesterázy 5. Následně jsou detailně probírány vlastnosti jednotlivých představitelů inhibitorů izoenzymu fosfodiesterázy 5 – sildenafilu, vardenafilu, tadalafilu a avanafilu z pohledu účinnosti a bezpečnosti i z pohledu lékových interakcí. Poslední část shrnuje naše znalosti o vlivu řady kardiovaskulárních léků na vlastní erektilní funkci., This review article summarizes current findings regarding the mechanism of induction of erection and contemporary possibilities of pharmacotherapy for erectile dysfunction. The next part summarizes the characteristics of phosphodiesterase enzymes and the significance of their inhibition in general, with special emphasis on phosphodiesterase type 5 (PDE-5) isoenzyme. After this, the characteristics of the individual representatives of PDE-5 inhibitors – sildenafil, vardenafil, tadalafil and avanafil – are discussed from the point of view of effectiveness, safety and drug interactions. The last part of the article sums up the authors´ knowledge and experiences concerning the influence of several cardiovascular drugs on erectile function and dysfunction., and Bultas J., Karetová D.