Cieľ: Cieľom našej práce bolo identifikovať kauzatívne germinálne mutácie u suspektných NF1 pacientov za účelom diferenciálnej diagnostiky a zozbieranie čo najväčšieho súboru pacientov pre prípadné genotypovo-fenotypové korelácie. Súbor a metodika: Náš súbor pozostával zo 107 nezávislych pacientov zo Slovenska, ktorý boli v období rokov 2008-2013 klinickými genetikmi posúdení ako suspektní pre NF1. Na identifikáciu mutácií bolo použité sekvenovanie cDNA NF1 génu, ktoré nám umožnilo úspešnú identifikáciu zostrihových mutácií, ako aj MLPA analýza umožňujúca identifikáciu rozsiahlejších delécií v géne. Výsledky: V súbore 94 nepríbuzných slovenských pacientov, ktorí spĺňali základné diagnostické kritériá pre neurofibromatózu, sme za použitia našich metód identifikovali germinálne mutácie v NF1 géne u 83 z nich (88,3 %). Zaznamenali sme vysoký podiel mutácií, ktoré boli zatiaľ identifikované len v slovenskej populácii (41/83, 49,4 %), a u 27/42 testovaných rodinách sme potvrdili mutáciu de novo (64,3 %). Genotypovo-fenotypové korelácie odhalili zvýšený výskyt očných gliómov u pacientov s mutáciou na 5’ konci NF1 génu. Závery: Kombinácia cDNA analýzy a MLPA je efektívnou pre identifikáciu mutácií v NF1 géne. Na základe tejto diagnostickej metódy sme odhalili aj často nesprávne klasifikované netypické zostrihové mutácie. Naše výsledky využili klinickí genetici pri diferenciálnej diagnostike ochorenia, hlavne v sporných prípadoch. Kľúčová slová: NF1 gén – kauzatívna germinálna mutácia – RNA zostrih – genotypovo-fenotypové korelácie – de novo mutácie –diferenciálna diagnostika, Aim: The aim of our study was to identify causative germline mutation in suspected NF1 patients, in order to help differential diagnostics, as well as to collect as large as possible group of patients for a possible genotype-phenotype correlations. Material and methods: Our set of patients consisted of 107 Slovak patients, recruited between 2008 and 2013, who were considered for a diagnosis NF1 by clinical genetics. In order to identify mutations, we employed NF1 cDNA sequencing that enabled us to also detect splicing mutations, as well as MLPA analysis that enables identification of larger deletions. Results: By employing the selected methods in our set of 94 unrelated Slovak patients who fulfilled the basic NF1 diagnostic criteria, we uncovered germline mutations in the NF1gene in 83 of them (88.3%). We observed a high proportion of mutations identified in Slovak population only so far (41/83, 49.4%), and we confirmed de novo mutation in 27/42 tested families (64.3%). Genotype-phenotype correlations revealed an increased incidence of optic pathway glioma in patients with a mutation in the 5´end of the NF1 gene. Conclusion: Combination of cDNA analysis and MLPA provides an effective method for identification of mutations in the NF1 gene. By employing these methods, we were able to also identify frequently incorrectly classified atypical splicing mutations. Clinical geneticists used our results in the differential diagnosis of the disease, especially in contested cases. Key words: NF1 gene – causative germline mutation – RNA splicing – genotype-phenotype correlation – de novo mutations –differential diagnostics The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers., and M. Némethová, A. Bolčeková, S. Požgayová, D. Ilenčíková, A. Hlavatá, R. Kádaši, L. Kovácz, A. Zaťková
Gastrointestinální stromální nádory (GISTy) jsou mezenchymální nádory gastrointestinálního traktu (GI), pocházející z intestinálních Cajalových buněk převážně ze žaludku a tenkého střeva. V posledním desetiletí došlo k rozvoji cílené molekulární léčby mnoha solidních nádorů a s objevem onkogenních mutací kináz u GISTů došlo k rychlému pochopení molekulárně biologické povahy těchto nádorů a přispělo k zavedení inhibitorů tyrozinkináz do klinické praxe i u tohoto typu nádorů. Proto v současné době hraje významnou úlohu molekulární genotypizace těchto lézí, především z hlediska prognózy, léčebné odpovědi, respektive primární nebo sekundární rezistence na cílenou léčbu., Gastrointestinal stromal tumors (GISTs) are mesenchymal tumors of the gastrointestinal tract (GI) arising from the interstitial cells of Cajal, primarily of the stomach and small intestine. During the past decade came up to progress of molecular targeted therapies for many solid tumors and in association with discovery of onkogenic kinase mutations in GISTs to rapid evolution in understanding of molecular biology features of these tumors and to implementation tyrosine kinase inhibitors in clinical practice. Therefore molecular genotyping of this lesions is very important for prognosis, therapy, primary or secondary resistence to targeted therapy respectively., Magdalena Uvírová, Jarmila Šimová, Barbora Kubová, Jana Žmolíková, Irena Urbanovská, Jana Dvořáčková, Arnošt Martínek, Dušan Žiak, Petr Dítě, and Literatura
Programy podpory zdraví vyžadují při korektním zpracování nejen popis samotného prvku intervence, který je nástrojem projektu, ale také korektní vyhodnocení, tj. monitoring a evaluaci programu. Monitoring a evaluace jsou součástí sofistikovaného procesu, který má své nepodkročitelné standardy a podmínky, jež je nutno respektovat. Před hodnocením projektu je důležité stanovit konkrétní kritéria hodnocení – podmínkou správně vybraných kritérií jsou vhodně zvolené indikátory hodnocení. Nevhodně stanovené indikátory, které nereflektují cíle projektu a nejsou k nim relevantní, jsou nejčastější chybou většiny programů podpory zdraví. Je záhodno plánovat evaluaci projektu vnější i vnitřní a vyjmenovat její předem předpokládané překážky. Zároveň je dobré navrhnout vnímání obsahu termínu "efektivita projektu" u každého konkrétního programu, případně predikovat zamýšlený poměr ceny projektu k jeho účinnosti. Návrhy programů podpory zdraví by v rámci plánovaného monitoringu a evaluace měly obsahovat jasně stanovený způsob prezentace průběhu a výsledků, včetně závěrečných informací plynoucích z výsledků monitoringu a evaluace. Problematika monitoringu a evaluace programů podpory zdraví, jejich proces a metody by se měly stát předmětem zkoumání a dalšího vývoje v oborech zabývajících se prevencí a podporou zdraví., For correct processing, health promotion programmes require not only the key element of intervention as a project instrument, but also proper assessment, which means programme monitoring and evaluation. Monitoring and evaluation should follow a sophisticated procedure with specific standards and conditions that need to be respected. Prior to evaluation of the project, it is important to determine specific evaluation criteria; amongst basic conditions of properly selected criteria are correctly selected indicators of such an evaluation. Improperly set indicators, that do not reflect the objectives of the project and are not relevant to them represent the most commonly enacted mistake in the majority of health promotion programmes. It is advisable to plan both internal and external evaluation and to list anticipated obstacles and barriers in advance, in order to define the concept of "project effectiveness" for each specific programme, and attempt to predict a project "cost/effect" ratio. Proposals of health promotion programmes, as part of planned monitoring and evaluation, should include clearly defined methods for presenting the process, course and results of the programme, including the final information derived from the results of monitoring and evaluation. The issue of monitoring and evaluation of health promotion programmes, their procedure and methods should be addressed by further studies and development as part of the agenda of fields dealing with prevention and health promotion., Zuzana Derflerová Brázdová, and Literatura
Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru či v moči je poměrně častý jev, postihuje 3,2 % osob ve věku > 50 let. Izolované zvýšení pouze jednoho typu volného lehkého řetězce imunoglobulinu κ či λ je detekováno u 0,7–0,8 % osob starších 50 let. Většina osob s průkazem monoklonálního imunoglobulinu splní kritéria takzvané „monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS)“. Ta je definována koncentrací monoklonálního imunoglobulinu v séru < 30 g/l, počtem plazmocytů v kostní dřeni < 10 % a absencí projevů mnohočetného myelomu či jiné lymfoproliferativní nemoci. U části osob s MGUS se postupně vyvine přes asymptomatický nakonec symptomatický myelom, anebo jiné maligní lymfoproliferativní onemocnění, vyžadující léčbu. Proto je MGUS považován za jeden z nejčastějších premaligních stavů s průměrných rizikem transformace v maligní chorobu 1 % za rok. Z monoklonální gamapatie typu IgG a IgA se může vyvinout mnohočetný myelom. Z monoklonální gamapatie lehkých řetězců se může vyvinout nejen mnohočetný myelom z lehkých řetězců, ale také onemocnění typu AL-amyloidózy a ligh chain deposition disease (amorfní depozita lehkých řetězců poškozující orgány). Z monoklonální gamapatie typu IgM se může vyvinout Waldenströmova makroglobulinemie nebo jiná lymfoproliferace, vzácně mnohočetný myelom typu IgM. MGUS však svého nositele neohrožuje jen zvýšeným rizikem transformace v mnohočetný myelom či jinou závažnou hematologickou chorobu. Premaligní klon plazmocytů v kostní dřeni způsobuje změny v kostní dřeni, které mají přímé dopady na postižené osoby. U osob s MGUS je častější výskyt osteoporózy a zvýšené riziko fraktur oproti průměrné populaci. Osoby s MGUS mají také zvýšené riziko bakteriálních infekcí a tromboembolických komplikací ve srovnání se stejně starou populací bez MGUS. Klonální plazmatické buňky, které jsou podkladem MGUS, mohou v některých případech produkovat pro organizmus toxický monoklonální imunoglobulin, který může poškozovat člověka svoji autoprotilátkovou aktivitou, vazbou na určité antigeny (např. nemoc chladových aglutininů), anebo svými depozity v orgánech (např. poškození ledvin) či svými fyzikálními vlastnostmi (např. kryoglobulinemie). Proto je této skupině osob doporučováno sledování, jehož cílem je včas podchytit nejen transformaci do symptomatického mnohočetného myelomu či jiné závažné maligní nemoci, ale také vznik výše zmíněných komplikací. Také pacienty s asymptomatickým myelomem je doporučeno pouze sledovat a léčbu zahájit až po zjištění některého ze symptomů mnohočetného myelomu. V roce 2014 se diskutuje vyčlenění podskupiny nemocných s asymptomatickým myelomem s vysokou (nejméně 80 %) pravděpodobností časné (do 2 let) transformace v mnohočetný myelom, pro něž je přínosné časné zahájení léčby. Dle prvních návrhů by to mohli být ti pacienti s asymptomatickým myelomem, splňují alespoň jednu ze 3 podmínek: v kostní dřeni více než 60 % plazmocytů, poměr volných lehkých řetězců κ a λ je vyšší než 100 či menší než 0,01, nebo mají vícečetná fokální ložiska na celotělovém MR zobrazení skeletu. V přehledu jsou uvedeny současné názory na prognostické členění a diskutovány vhodné intervaly a rozsah kontrolních vyšetření. Klíčová slova: gamapatie monoklonální nejistého významu – mnohočetný myelom asymptomatický – mnohočetný myelom symptomatický – PET-CT vyšetření – Waldenströmova makroglobulinemie, Presence of monoclonal immunoglobulin in serum or urine is a relatively common event affecting about 3.2 % of people over 50. Isolated increase of only one type of free light chain, either κ or λ, is detected in 0.7–0.8 % of people over 50. Most people with monoclonal immunoglobulin meet the criteria of the so-called “monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)”. MGUS is defined by concentration of monoclonal immunoglobulin in serum < 30 g/l, number of plasma cells in the bone marrow < 10 % and the absence of symptoms of multiple myeloma and other lymphoproliferative diseases. A proportion of people with MGUS gradually progresses from asymptomatic into symptomatic myeloma or other malignant lymphoproliferative disease requiring treatment. Therefore, MGUS is considered to be one of the most common premalignant conditions with an average risk of transformation into malignant disease of 1 % per year. Monoclonal gammopathy of IgG and IgA subtype can develop into multiple myeloma. Light chain monoclonal gammopathy can develop not only into light chain multiple myeloma but also into AL-amyloidosis and light chain deposition disease (amorphous deposits of light chains damaging organs). IgM monoclonal gammopathy may develop into Waldenstrom macroglobulinemia or other lymphoproliferative disorder, or into rare IgM subtype of multiple myeloma. Unfortunately, people with MGUS are threatened by more than an increased risk of transformation into multiple myeloma or other severe hematologic disease. Pre-malignant clone of plasma cells in the bone marrow causes changes in the bone marrow that directly affect the person. For people with MGUS, there is an increased incidence of osteoporosis and increased fracture risk when compared to the general population. People with MGUS also have an increased risk of bacterial infections and thromboembolic complications compared with the same age population without MGUS. Clonal plasma cells, which are the basis of MGUS, may in some cases produce toxic monoclonal immunoglobulin which can damage the body’s own antibody activity by binding to specific antigens (such as cold agglutinin disease), or their deposits in organs (e.g. kidney damage) or physical properties (e.g. cryoglobulinemia). Therefore, it is recommended that this group of people is regularly checked with the aim to capture not only transformation into symptomatic multiple myeloma or another malignant disease, but also the formation of the above-mentioned complications. Moreover, it is recommended to monitor patients with asymptomatic myeloma and to initiate treatment only after symptoms of multiple myeloma are observed. In 2014, discussion of subdivision of subgroups of patients with asymptomatic myeloma with high (≥ 80 %) probability of early (within 2 years) transformation in multiple myeloma which would be beneficial for early initiation of treatment is ongoing. According to first proposals, patients with asymptomatic myeloma that meet at least one of the three conditions: more than 60 % of plasma cells in the bone marrow, ratio of free light kappa and lambda chains is greater than 100 or less than 0.01, or multiple focal lesions on whole-body MRI of the skelet. The review contains current opinions on prognostic classification and appropriate intervals and extent of control examinations. Key words: asymptomatic myeloma – monoclonal gammopathy of undetermined significance – PET/CT – symptomatic multiple myeloma – Waldenström macroglobulinemia, and Zdeněk Adam, Marta Krejčí, Luděk Pour, Eva Ševčíková, Andrea Křivanová, Zdeněk Řehák, Renata Koukalová, Zdeňka Čermáková, Jíří Vaníček, Sabina Ševčíková
Využití cílené terapie pomocí monoklonálních protilátek zatím v kardiologii není běžné. Přesto se tento koncept jeví jako výhodný z řady důvodů (vysoká efektivita terapie, menší riziko lékových interakcí, možnost alternativního dávkování apod.). Identifikace nového proteinu (proprotein‑subtilisin kexin konvertázy 9,PCSK9) s významným vlivem na hladiny sérového LDL cholesterolu vyústila v přípravu specifických monoklonálních protilátek blokujících tento protein. Výsledkem této interakce je dramatické snížení LDL cholesterolu (i dalších aterogenních lipidů) v séru o 50–70 % nad rámec dosažitelný ostatními dostupnými terapiemi. Bezpečnost a účinnost inhibitorů PCSK9 je testována v rozsáhlém výzkumném programu několika výrobců. Tato nová terapeutická možnost představuje naději pro obtížně léčitelné nemocné s familiární hypercholesterolemií nebo intolerancí statinů a do budoucna možná i pro další pacienty s velmi vysokým a vysokým kardiovaskulárním rizikem nedosahující cílových hodnot LDL cholesterolu běžnými postupy., The use of targeted therapy with monoclonal antibodies is not yet the standard care in cardiology. However, this approach seems feasible for a number of reasons (e. g. high therapeutic efficacy, lower potential for drug‑drug interactions, the possibility of alternate dosing). The identification of a novel protein (proprotein convertase subtilisin/kexin 9 – PCSK9) grossly impacting on serum LDL‑cholesterol levels led to the preparation of specific monoclonal antibodies blocking its function. This interaction results in a dramatic decrease of LDL‑cholesterol (and other atherogenic lipoproteins) in the serum by 50–70% above the level achievable by currently available therapies. The safety and efficacy of PCSK9 inhibitors is being tested in a large research program of several manufacturers. This new therapeutic option may offer hope for difficult‑to‑treat patients with familial hypercholesterolemia or statin intolerance, and, in the future, possibly also for patients at high cardiovascular risk not achieving LDL‑cholesterol targets with currently available therapies., and Vráblík M.