Účel studie: Hlavním cílem studie bylo odhadnout dosažení patologické kompletní odpovědi nemocných trpících lokálně pokročilým adenokarcinomem rekta po předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapii (CHRT) s využitím individuálních farmakokinetických parametrů 5-fluorouracilu (5-FU). Sekundárním cílem bylo hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby. Tato otevřená prospektivní studie podporovaná grantem IGA NS 9693–04/2008 zahrnula 34 dospělých s lokálně pokročilým karcinomem konečníku ozařovaných do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích po 1,8 Gy 10–15 MV paprsky v režimu 5 + 2 (5 dní radioterapie, 2 dny volno) s kontinuálně podávaným 5-FU v i. v. infuzi 200–1000 mg/m2 po dobu 4–5 týdnů kontinuálně 7denní infuzí. Chirurgická resekce následovala 4–6 týdnů po ukončení CHRT a po klinickém restagingu. Hodnocena byla klinická a patologická odpověď na chemoradioterapii pomocí zobrazovacího (MR) a histopatologického vyšetření, vyjádřená v % jako reziduální choroba. Výsledky a závěr: Výsledek dokládá vztah mezi velikostí kumulativní dávky 5-FU a kumulativní AUC 5-FU (r = 0,61, p < 0,001). Podobný vztah byl prokázán mezi kumulativní AUC 5-FU a metabolickým poměrem (poměr dosažených plazmatických koncentrací neaktivního metabolitu dihydrofluorouracilu (5-FUH2) ku koncentracím 5-FU, r = -0,80, p < 0,0001). Kumulativní AUC korelovala se stupněm odpovědi na léčbu (r = – 0,53, p < 0,005) a určovala také stupeň toxicity léčby. Pokud bychom chtěli dosáhnout kompletní patologickou odpověď, pak by denní dávka 5-FU měla být u středně rychlého metabolizéra >350 mg/m2 a kumulativní AUC1–39 dní > 50 mg/L*h. U žádného z nemocných nebyla nalezena mutace v genu pro dihydropyrimidindehydrogenázu (DPD) a multidrug resistance-1 protein (MDR-1), přesto byla nalezena vysoká interindividuální variabilita v dosažených plazmatických koncentracích 5-FU, a to i s ohledem na cirkadiální rytmus kinetiky léčiva., Background and Purpose: The main goal of the present study was to estimate the early patients´response following neoadjuvant chemoradiotherapy (CHRT) based on 5-fluorouracil (5-FU) with curative aim in relation to plasma concentrations and pharmacokinetic parameters of 5-FU. Secondary objectives included evaluation of the safety and tolerability of the regimen. Patients and Methods: This open prospective study enrolles 34 adult patients with locally advanced rectal cancer, who received 5-FU 200 -1000 mg/m2 administered as a continuous i. v. infusion over 4–5 week and radiotherapy delivered with 10–15 MV photon beams at 1.8 Gy/fraction up o 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgical resection with curative aim followed 4–6 weeks after the completion of CHRT and clinical restaging. Pathologic response evaluation and the rate of tumor regression was evaluated using tumor downstaging by MR, histopathological staging, and expressed as residual disease (%). Results and Conclusion: The outcome evidenced the correlation between the cumulative 5-FU dose and cumulative AUC of 5-FU (r = 0.61; p < 0.001). The similar relationship was demonstrated between the cumulative AUC and metabolic ratio (the plasma concentration od inactive metabolite dihydrofluotouracile 5-FUH2 to 5-FU; r = -0.80; p < 0.0001). The cumulative AUC was correlated with tumor regression rate (r = -0.53; p < 0.005) and determined toxicity grade. To reach pCR, the daily dose of 5-FU in patient with average metabolic ratio of 5-FUH2/5-FU should be >350 mg/m2 and the cumulative AUC1–39days > 50 mg/L*h. No mutation of gene for enzyme dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) and mutidrug resistance-1 protein (MDR-1) were identified, although the interindividual variability of 5-FU plasma concentration was high, also with regard to circadial 5-FU pharmacokinetics variability., Jiří Grim, Miloš Hroch, Jaroslav Chládek, Ondřej Slanař, Jiří Petera, Jiřina Martínková, and Literatura 27
The colorectal cancer ranks high among the malignant tumours in incidence and mortality and irinotecan is standardly used in palliative treatment of metastatic disease in every therapeutic line. Unfortunately, the treatment with irinotecan is often associated with severe toxicities, especially neutropenia and diarrhea. The majority of the toxic manifestation is caused by the insufficient deactivation (glucuronidation) of irinotecan active metabolite SN-38 by UGT1A enzyme. The elevated SN-38 plasma concentration is responsible for the hematological and gastrointestinal toxicity that can become life-threatening. The patients carrying the mutation of the gene encoding UGT1A enzyme lack the ability of bilirubin glucuronidation, and suffer from the inherited un-conjugated hyperbilirubinemia (Gilbert syndrome, Crigler-Najjar type 1 and 2 syndrome). The mutations in other enzyme systems also play role in the etiopathogenesis of the irinotecan toxicity: CYP3A (cytochrome P-450), ABC family of transmembrane transporters (adenosine-triphosphate binding cassette). The goal of the contemporary research is to determine the predictive factors that will enable the individual adjustment of the individual drug dosage while minimising the adverse effects and maintaining the treatment benefit. and A. Paulík, J. Grim, S. Filip