Konečné produkty pokročilé glykace (advanced glycation end products – AGEs) hrají významnou roli v patogenezi řady chronických onemocnění a jejich komplikací, především diabetických komplikací, aterosklerózy, komplikací chronických onemocnění ledvin a neurodegenerativních onemocnění. Tyto látky vznikají neenzymatickou glykací a jejich tvorba je potencována vlivem karbonylového stresu. AGEs tvoří heterogenní skupinu látek a patří mezi ně např. karboxymetyllyzin, pentozin, metylglyoxallyzin dimer, vesperlyzin, imidazolony a další. AGEs jednak modifikují proteiny a mění jejich fyzikální a chemické vlastnosti, jednak mají účinky zprostředkované přes receptory, z nichž nejznámější, ale ne jediný, je receptor RAGE (receptor pro konečné produkty pokročilé glykace). RAGE je receptor multiligandový, váže také HMGB1 (high mobility group box protein 1), S100 proteiny či amyloidové fibrily. Vazba ligand na tento receptor má za následek aktivaci řady signálních cest včetně indukce oxidačního stresu a aktivace nukleárního faktoru κB a následnou prozánětlivou odpověď v závislosti na buněčném typu. AGEs a RAGE se spolu s dalšími mechanizmy – hexosaminovou cestou, polyolovou cestou, poruchou metabolizmu lipidů, aktivací proteinkinázy C, oxidačním stresem a zánětlivou reakcí spoluúčastní v patogenezi diabetických komplikací. Terapeuticky je možné snižovat endogenní tvorbu AGEs, ovlivnit přísun AGEs do organizmu stravou a jejich absorpci ve střevě či stimulovat jejich degradaci. Klíčová slova: AGEs – diabetes mellitus – karbonylový stres – konečné produkty pokročilé glykace – oxidační stres – RAGE – receptor pro AGEs – sRAGE – zánět, Advanced glycation end products (AGEs) play an important role in the pathogenesis of chronic diseases and their complications, especially diabetic complications, atherosclerosis, complications of chronic kidney diseases and neurodegenerative diseases. These substances are formed via non-enzymatic glycation and their formation is potentiated in case of carbonyl stress. AGEs are represented by a heterogeneous group of compounds, e.g. carboxymethyllysine, pentosine, methylglyoxallysin dimer, vesperlysine, imidazolones etc. AGEs can modify proteins and so change their physical and chemical properties and can act also via specific receptors, among them RAGE (receptor for advanced glycation end products) is the best known but not the unique one. RAGE is a multiligand receptor capable to bind also HMGB1 (high mobility group box protein 1), S100 proteins or amyloid fibrils. RAGE – ligand interactions results to activation of a variety of signaling pathways including oxidative stress and activation of nuclear factor κB and subsequent proinflammatory response depending on the cell type. AGEs and RAGE together with further mechanisms – hexosamine pathway, polyol pathway, lipid metabolism disorder, activation of proteinkinase C, oxidative stress and inflammatory reaction take part in the pathogenesis of diabetic complications. Terapeuticaly it is possible to decrease endogenous formation of AGEs, influence the AGEs intake to the organism and their absorption in the intestine or stimulate their degradation. Key words: AGEs – advanced glycation end-products – carbonyl stress – diabetes mellitus – inflammation – oxidative stress – RAGE – receptor for AGEs – sRAGE, and Marta Kalousová, Tomáš Zima
Koncentrace glukózy v krvi není konstantní ani za fyziologického stavu, ale pohybuje se v závislosti na příjmu potravy, fyzické aktivitě, psychických a dalších faktorech v poměrně úzkém rozmezí přibližně mezi 3,9 a 7,5 mmol/l a nalačno za standardních podmínek v ještě užším intervalu 3,9–5,5 mmol/l. U diabetiků se kolísání hodnot glykemie zvyšuje, protože – jak vyplývá z definice diabetu – na jedné straně dochází k hyperglykemii, ale na druhé straně se díky nepřiměřenému účinku antidiabetické léčby objevují i hypoglykemie. Míra kolísání glykemie se nazývá glykemická variabilita (GV). Glykemická variabilita se dostává do centra pozornosti hned pro několik skutečností: zvýšená glykemická variabilita je spojena se zvýšeným výskytem hypoglykemií, možná se podílí na rozvoji pozdních komplikací diabetu, negativně ovlivňuje psychickou pohodu pacienta a konečně díky příchodu nové technologie – kontinuální monitorace glykemie – ji nyní dokážeme lépe popsat, změřit, zkoumat, ale i ovlivnit. Klíčová slova: glykemická variabilita – kontinuální monitorace glykemie – inzulinová pumpa – senzor, Blood glucose levels are not constant in ther human body even in physiological status. It fluctuates depending on food intake, exercise, psychological and other factors. Normally it fluctuates between 3.9 to 7.5 mmol/l and in fasting in the standard conditions it does not exceed even more narrow range 3.9 to 5.5 mmol/l. Fluctuations are more pronounced in patient with diabetes. Hyperglycemia is a common and basic pathology in diabetes, however, antidiabetic drug often cause hypoglycemia, both increasing the range for glucose fluctuations. The level of glucose fluctuation is called glycemic variability (GV). Glycemic variability is now a favorite target of scientific research in diabetology. Increased glycemic variability is associated with hypoglycemia, possibly may contribute to chronic diabetes complications and negatively influences quality of life of diabetic patients. Last but not least, thanks to the new technology of continuous glucose monitoring, we can better describe and measure it. Finally, glycemic variability emerges as a potentially important therapeutical target. Key words: continuous glucose monitoring – glycemic variability – insulin pump – sensor augmented pump, and Martin Prázný, Jan Šoupal
Problematika metabolismu a úhrady stopových prvků u nemocných v kritických stavech se výrazně liší od jejich metabolismu a potřeby za podmínek fyziologických nebo při onemocněních méně závažných. Kriticky nemocní mohou ztrácet v běžné praxi neměřitelná množství těchto prvků sekrety ze sond, drénů, píštělí, krvácením a odběry krve. Naopak neměřitelná množství přijímají díky kontaminaci infuzí nebo formou příměsí do roztoků parenterální výživy a v albuminu i transfuzemi. Stopové prvky mají klíčový význam pro zmírnění oxidačního stresu. V souvislosti s kritickými stavy jsou nejčastěji diskutovány zinek, železo, měď a selen. V první části našeho sdělení je pozornost věnována zinku a železu. U obou těchto prvků dochází díky interleukinům v reakci na trauma a infekci k redistribuci z plazmy do tkání. Je to chápáno jako snaha odstranit z oběhu elementy, které by podporovaly mikrobiální růst. Vzhledem k významu zinku pro proteosyntézu a železa pro erytropoézu došlo v řadě klinických pokusů ke snahám tyto prvky suplementovat. Nicméně dodnes končí jak práce experimentální, tak studie klinické i přehledy problematiky varováním před jejich zvýšenou suplementací kriticky nemocným. V práci jsou popsány i komplikace nadměrného přívodu obou prvků až intoxikace, které mohou být samy příčinami kritických stavů., The problems of trace elements (TE) metabolism and of their supplementation in critically ill patients are different from metabolism and optimal daily intake under physiological conditions or during less dangerous diseases. Critically ill patients may to lose unmeasurable amount of these elements by gastric suction, by drain or fistula content, by bleeding or blood sampling. On the other side they receive unmeasurable amounts of TE thanks to contamination of infusions, solutions of parenteral nutrition or through the transfusions or supplementation of albumin. TE have the key significance for the alleviation of the oxidative stress. With regard to critical states most often are discussed zinc, iron, copper and selenium. Part 1. of our paper is dedicated to zinc and iron. Thanks to interleukins, in reaction to trauma and infection these TE are redistributed from plasma into tissues. This is comprehended as efforts to eliminate from the circulation elements supporting the microbial growth. With respect to the significance of zinc for the synthesis of proteins and of iron for the erythropoiesis more clinical trials were realized with supplementation of these TE in higher amounts as generally recommended. Nevertheless till today the experimental, as well as clinical, studies and reviews are often finished with warning before high dosing in critical states. In the paper are also discussed the complications of abundant intake of both TE. The toxic effects of zinc and iron overdose, which can cause a critical condition per se, are mentioned., Kazda A., Brodská H., and Literatura
Druhá část sdělení o problematice stopových prvků v kritických stavech je věnována mědi a selenu. Kuprémie po krátkém poklesu po traumatu stejně jako u systémové infekce stoupá. Ceruloplasmin, na který je v plazmě vázána, je reaktantem akutní fáze. Deficit mědi vyžadující úhradu vzniká při rozsáhlých popálených plochách, ztrátách sekretů zažívacího traktu a negativní bilanci při hemodialýze. Protože je měď nezbytná pro utilizaci železa při tvorbě transferinu a hemoglobinu, vede její nedostatek k hypochromní anémii. Je uvedeno doporučené dávkování mědi při výše uvedených ztrátách. Selen má řadu funkcí významných pro přežití kritických stavů, mezi které patří ochrana před organickými peroxidy, přeměna tyroxinu v aktivní trijodtyronin, zlepšení odpovědí na glukokortikoidy, kontrola glykémie, inhibice adhezních molekul a vliv na funkci T lymfocytů. Selenémie je při systémovém zánětu snížená a s tíží stavu (např. s rozvojem sepse) progresivně dále klesá. Práce referuje o řadě klinických pokusů se suplementací různě vysokých dávek selenu, podávaných maximálně po dobu dvou týdnů. Mortalita významně klesla zatím v jen jednom rozsáhlém klinickém pokusu, mezi dalšími jednotlivě uváděnými pozitivními výsledky jsou např. zlepšení skóre víceorgánové dysfunkce (SOFA), úprava nízkých hodnot cholesterolu, prealbuminu, glutathionperoxidázy, pokles C-reaktivního proteinu. Jsou diskutovány optimální terapeutické dávky. Pro měď i selen jsou uvedeny i toxické projevy předávkování, které se samy mohou stát příčinou kritických stavů., The second part of the communication on the issue of trace elements in critically ill patients is devoted to copper and selenium. After a short decrease in trauma, as well as in systemic inflammation, plasmatic level of copper increases. The copper is bound on ceruloplasmin, which is an acute phase reactant. Copper deficiency requiring substitution occurs in extensive burns, losses from the gastrointestinal tract or in negative balance during haemodialysis. Copper is necessary for the utilization of iron in the formation of haemoglobin and transferrin and therefore the insufficient level results to hypochromic anaemia. The authors present the recommended doses for copper supplementation in the aforementioned losses. Selenium possesses a number of functions important for the surviving of critical illness, including protection from the organic peroxides, the conversion of thyroxine to active triiodothyronine, improvement in response to glucocorticoids, glycaemic control, inhibition of adhesion molecules and the effect on the function of T-lymphocytes. The level of selenium is reduced in systemic inflammation and it falls progressively depending on the severity of condition (e.g. sepsis). The article reports a number of clinical trials with different regimens of supplementation with high doses of selenium, administered for maximal period of two weeks. The mortality rate has dropped significantly so far in one large clinical trial only. Some other trial have reported positive results in some outcomes: SOFA score improvement in patients with multiple organ dysfunctions, elevation of previously low cholesterol, praealbumin and glutathione peroxidase levels, and reduction in C-reactive protein values. The optimal therapeutic doses are discussed in detail. The toxic effects of copper and selenium overdose, which can cause a critical condition per se, are mentioned., Brodská H., Kazda A., Valenta J., and Literatura