Účel studie: Hlavním cílem studie bylo odhadnout dosažení patologické kompletní odpovědi nemocných trpících lokálně pokročilým adenokarcinomem rekta po předoperační (neoadjuvantní) chemoradioterapii (CHRT) s využitím individuálních farmakokinetických parametrů 5-fluorouracilu (5-FU). Sekundárním cílem bylo hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti léčby. Tato otevřená prospektivní studie podporovaná grantem IGA NS 9693–04/2008 zahrnula 34 dospělých s lokálně pokročilým karcinomem konečníku ozařovaných do celkové dávky 50,4 Gy ve 28 frakcích po 1,8 Gy 10–15 MV paprsky v režimu 5 + 2 (5 dní radioterapie, 2 dny volno) s kontinuálně podávaným 5-FU v i. v. infuzi 200–1000 mg/m2 po dobu 4–5 týdnů kontinuálně 7denní infuzí. Chirurgická resekce následovala 4–6 týdnů po ukončení CHRT a po klinickém restagingu. Hodnocena byla klinická a patologická odpověď na chemoradioterapii pomocí zobrazovacího (MR) a histopatologického vyšetření, vyjádřená v % jako reziduální choroba. Výsledky a závěr: Výsledek dokládá vztah mezi velikostí kumulativní dávky 5-FU a kumulativní AUC 5-FU (r = 0,61, p < 0,001). Podobný vztah byl prokázán mezi kumulativní AUC 5-FU a metabolickým poměrem (poměr dosažených plazmatických koncentrací neaktivního metabolitu dihydrofluorouracilu (5-FUH2) ku koncentracím 5-FU, r = -0,80, p < 0,0001). Kumulativní AUC korelovala se stupněm odpovědi na léčbu (r = – 0,53, p < 0,005) a určovala také stupeň toxicity léčby. Pokud bychom chtěli dosáhnout kompletní patologickou odpověď, pak by denní dávka 5-FU měla být u středně rychlého metabolizéra >350 mg/m2 a kumulativní AUC1–39 dní > 50 mg/L*h. U žádného z nemocných nebyla nalezena mutace v genu pro dihydropyrimidindehydrogenázu (DPD) a multidrug resistance-1 protein (MDR-1), přesto byla nalezena vysoká interindividuální variabilita v dosažených plazmatických koncentracích 5-FU, a to i s ohledem na cirkadiální rytmus kinetiky léčiva., Background and Purpose: The main goal of the present study was to estimate the early patients´response following neoadjuvant chemoradiotherapy (CHRT) based on 5-fluorouracil (5-FU) with curative aim in relation to plasma concentrations and pharmacokinetic parameters of 5-FU. Secondary objectives included evaluation of the safety and tolerability of the regimen. Patients and Methods: This open prospective study enrolles 34 adult patients with locally advanced rectal cancer, who received 5-FU 200 -1000 mg/m2 administered as a continuous i. v. infusion over 4–5 week and radiotherapy delivered with 10–15 MV photon beams at 1.8 Gy/fraction up o 50.4 Gy in 28 daily fractions for 5 days a week. Surgical resection with curative aim followed 4–6 weeks after the completion of CHRT and clinical restaging. Pathologic response evaluation and the rate of tumor regression was evaluated using tumor downstaging by MR, histopathological staging, and expressed as residual disease (%). Results and Conclusion: The outcome evidenced the correlation between the cumulative 5-FU dose and cumulative AUC of 5-FU (r = 0.61; p < 0.001). The similar relationship was demonstrated between the cumulative AUC and metabolic ratio (the plasma concentration od inactive metabolite dihydrofluotouracile 5-FUH2 to 5-FU; r = -0.80; p < 0.0001). The cumulative AUC was correlated with tumor regression rate (r = -0.53; p < 0.005) and determined toxicity grade. To reach pCR, the daily dose of 5-FU in patient with average metabolic ratio of 5-FUH2/5-FU should be >350 mg/m2 and the cumulative AUC1–39days > 50 mg/L*h. No mutation of gene for enzyme dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) and mutidrug resistance-1 protein (MDR-1) were identified, although the interindividual variability of 5-FU plasma concentration was high, also with regard to circadial 5-FU pharmacokinetics variability., Jiří Grim, Miloš Hroch, Jaroslav Chládek, Ondřej Slanař, Jiří Petera, Jiřina Martínková, and Literatura 27
Chronické onemocnění ledvin patří k nejběžnějším klinickým problémům, často však poddiagnostikovaným. Snížení renální funkce vede k ovlivnění všech farmakokinetických vlastností léčiv, nemocní s chronickým onemocněním ledvin jsou proto ve zvýšené míře ohroženi nežádoucími účinky farmakoterapie – především předávkováním léky, které jsou primárně vylučovány ledvinami. Dalšími zásadními problémy u pacientů s onemocněním ledvin jsou polymorbidita a léková polypragmazie. Před nasazením každého nového léčiva je nutné především určit glomerulární filtraci, přičemž samotné stanovení hladiny sérového kreatininu není spolehlivým indikátorem očišťovací funkce ledvin. U léků eliminovaných převážně nebo výhradně ledvinami se dávkovací schéma upravuje snížením dávky léku, prodloužením intervalu mezi podáním jednotlivých dávek nebo kombinací obou metod., Chronic kidney disease belongs among the most frequent clinical problems, but often remains underdiagnosed. Decreased renal function affects all pharmacokinetic properties of drugs. Thus, patients with chronic kidney disease are at increased risk of adverse drug effects – especially overdoses of drugs that are primarily eliminated by the kidneys. Other frequent problems in patients with kidney disease are polymorbidity and polypharmacy. Before using any new medication, determination of the glomerular filtration rate is obligatory, since the value of serum creatinine alone is not a reliable indicator of kidney function. The dosing of drugs eliminated mainly or solely by the kidneys can be adjusted by reducing the dose, prolonging the interval between doses, or combining both these methods., and Zakiyanov O., Vachek J., Tesař V.
Pro hemodialyzované pacienty, u kterých byl diagnostikován diferencovaný karcinom štítné žlázy, může mít zásadní význam léčba 131I. Diagnóza nádorového onemocnění tyto pacienty vyřazuje z registru čekatelů pro transplantaci ledviny do doby, než bude prokázána 3-5letá remise. Jelikož je 131I vylučován z těla převážně ledvinami, je efektivní poločas 131I u pacientů s renálním selháním prodloužen. To je důvod, proč by měla být redukována podávaná léčebná aktivita, aby došlo ke snížení radiační zátěže především pro krvetvornou kostní dřeň. Prezentujeme kazuistiku 48letého muže v terminálním renálním selhání, léčeného 131I pro papilární karcinom štítné žlázy. Terapeutické aktivity jsme snížili o 30 %. Hemodialýza byla prováděna po podání léčebné aktivity 131I na lůžkové části kliniky nukleární medicíny. 131I je dialyzovatelný a po každé dialýze klesla zbytková aktivita o 33-67 %. Radiační zátěž personálu hemodialyzačního centra byla minimální. Dialýza pacienta léčeného 131I nezpůsobila kontaminaci dialyzačního přístroje., x, Pavel Širůček, Lubomír Mrhač, Martin Havel, Gabriela Havlová, Otakar Kraft, Šárka Dočkalová, Renata Olšanská, and Literatura 8
Hepatoblastom je nejčastější primární nádor jater dětského věku, u dospělých jedinců jde o mimořádně vzácné onemocnění se špatnou prognózou. Hepatoblastom u dospělých je v literatuře popisován pouze formou kazuistických sdělení. Popisujeme případ 26letého muže s inoperabilním hepatoblastomem, který byl na našem pracovišti léčen chemoterapií, chemoembolizacemi a dalšími metodami intervenční radiologie 11 let., Hepatoblastoma is the most common primary hepatic malignant tumor in children. Adult hepatoblastoma is rare and the prognosis is poor. There are only case reports available for this diagnosis. We report a rare case of 26-year old man suffering from unresectable hepatoblastoma successfully treated by chemotherapy, transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and other interventional – radiological techique for 11 years., Jiří Tomášek, Vlastimil Válek, Zdeněk Kala, Tomáš Andrašina, Štěpán Tuček, Jana Halámková, Jana Králová, Antonín Krpenský, Marta Číhalová, Jiří Prášek, Ondřej Bílek, Robert Novák, and Lit.: 9
Standardní terapií v I. linii léčby hormonálně refrakterního karcinomu prostaty se stal docetaxel, a to na základě výsledků studie TAX 327. Cytostatikum pro II. linii hormonálně refrakterního karcinomu prostaty přinesly výsledky studie fáze III TROPIC, kde účinnost a bezpečnost prokázal cabazitaxel v kombinaci s prednisonem. Imunoterapie na základě výsledků klinických studií z posledního období prokázala, že má své místo v léčbě karcinomu prostaty. Biosyntéza extragonadálních androgenů může přispět k progresi kastračně-rezistentního karcinomu prostaty, proto se v jeho léčbě uplatní inhibitory androgen-regulačních enzymů., Based on the results of the TAX 327 study, docetaxel has become the standard therapy in the first-line treatment of hormone-refractory prostate cancer. A cytostatic drug for the second-line treatment of hormone-refractory prostate cancer has been established from the results of the phase III TROPIC study in which the efficacy and safety of cabazitaxel in combination with prednisone was shown. Based on the results of recent clinical trials, immunotherapy proved to be of value in the treatment of prostate cancer. Biosynthesis of extragonadal androgens may contribute to the progression of castration-resistant prostate cancer; therefore, androgen-regulating enzyme inhibitors are useful in its treatment., Jana Katolická, and Literatura 10
Úvod: Kombinace monoklonální antiCD20 protilátky rituximabu s chemoterapií je vysoce účinná v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL). Hlavním nežádoucím účinkem rituximabu jsou infuzní reakce, např. syndrom uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome – CRS), který zpravidla doprovází první podání rituximabu. Cílem naší retrospektivní analýzy bylo zhodnotit četnost výskytu infuzních reakcí v rutinní klinické praxi, jejich vztah k parametrům nádorové nálože a zjistit možnou spojitost infuzních reakcí s účinností léčby. Dále byla posouzena bezpečnost rychlé infuze s rituximabem u nemocných s CLL. Charakteristika souboru: Hodnoceno bylo 108 nemocných s CLL léčených chemoimunoterapií s rituximabem od května roku 2005 do března roku 2011 v našem centru. V rámci 1. linie (n = 66, 71 % mužů, věkový medián 63 let) byly použity tyto léčebné režimy: fludarabin, cyklofosfamid, rituximab – FCR (n = 43) a nízkodávkovaný FCR (n = 13); 10 nemocných bylo léčeno jinými protokoly. 42 nemocných (76 % mužů, věkový medián 65 let) podstoupilo 2. linii: rituximab-dexametazon (n = 18), FCR/nízkodávkované FCR (n = 14) a 10 nemocných jiný režim. Součástí premedikace před infuzí rituximabu byl metylprednisolon 80 mg i.v., paracetamol 1 000 mg p. o. a bisulepin 1 mg i. v., všichni nemocní měli nitrožilní hydrataci minimálně 2 000 ml/den a alopurinol 300–600 mg/den. V 1. cyklu byl rituximab podáván frakcionovaně v celkové dávce 375 mg/m2 a od 2. cyklu formou rychlé infuze v dávce 500 mg/m2. Výsledky: K rozvoji infuzní reakce po rituximabu došlo u 32 % nemocných v 1. linii a 19 % v 2. linii. Jednalo se převážně o mírné reakce a k závažné toxicitě (stupeň III/IV dle NCI CTCAE – National Cancer Institute – The Common Terminology Criteria for Adverse Events) došlo výjimečně (3 % nemocných v 1. linii a 2 % v 2. linii). Reakce se nejčastěji projevila třesavkou, zimnicí, dušností, horečkou či hypotenzí. U všech nemocných bylo možné dokončit infuzi rituximabu v plánované dávce ve stejný den. Hodnocení léčebné odezvy (overall response rate – ORR) neprokázalo statisticky významné rozdíly mezi nemocnými s reakcí či bez infuzní reakce. Nemocní s infuzní toxicitou měli vyšší absolutní počet lymfocytů (1. linie, 87 vs 56 × 109/l, p = 0,21; 2. linie, 101 vs 14 × 109/l, p = 0,043). Při mediánu sledování 36 měsíců nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v PFS (doba přežití bez progrese – progression-free survival) a OS (celkové přežití – overall survival) mezi oběma skupinami. Závěry: Výskyt infuzních reakcí u nemocných s CLL léčených rituximabem je poměrně běžný (32 %), avšak při pečlivé premedikaci jsou reakce velmi dobře zvladatelné a těžká forma je vzácná. Potvrdili jsme velmi dobrou snášenlivost rychlé infuze rituximabu. Naše data neprokázala statisticky významnou souvislost mezi výskytem infuzních reakcí a efektem léčby., Background and Aims: Rituximab in combination with chemotherapy is an effective treatment of patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL). The most frequent adverse event of rituximab is infusion-related toxicity, e.g. cytokine-release syndrome that occurs usually during the first infusion. However, there is scarce data on feasibility and tolerability of rituximab infusions in CLL outside clinical trials. Therefore, we performed a single-center retrospective analysis of the frequency of rituximab infusion-related adverse events during the first- and the second line CLL treatment administered in the routine practice. We also analyzed its relation to parameters of tumor load and possible association with treatment efficacy. The safety of rapid infusion of rituximab in CLL pts was also evaluated. Patients and Methods: We analyzed 108 pts with CLL treated with rituximab-containing regimens between March 2005 and May 2011 at our institution. The most common first-line regimens (n = 66, 47 males, median age 63 years) were FCR (43 pts) and low-dose FCR (13 pts); 10 pts were treated by other protocols. Forty-two pts (32 males, median age, 65 years) underwent second line treatment: 18 pts rituximab-dexamethasone, 7 pts FCR, 7 pts low-dose FCR and 10 pts other regimens. Intravenous hydration (2 000 ml daily on days 0 and 1 of cycle), allopurinol 300–600 mg p. o. daily and premedication with methylprednisolone 80 mg i. v., acetaminophen 1 000 mg p. o. and bisulepine 1 mg i. v. were administered before rituximab infusion. Rituximab was given by fractionated infusion (100 mg for 2 hours, then if tolerated well, the rest of the dose with infusion rate escalation from 100 mg/hour up to 400 mg/hour) at the dose of 375 mg/m2 in the first cycle. Subsequent doses (500 mg/m2) were administered by rapid-infusion protocol. Results: Rituximab infusion-related toxicity occurred in 32 % pts (n = 21) during the first line treatment and 19% pts (n = 8) during the second line treatment. Adverse events were predominantly mild and NCI CTCAE grade III/IV occurred rarely (3% in the first line, 2% in the second line). Infusion toxicity manifested predominantly as rigors, chills, fever and hypotension. All patients with adverse events could finish rituximab infusion as initially planned on the same day. Treatment response analysis did not demonstrate statistically significant differences between patients with and without rituximab infusion toxicity. Patients who developed rituximab infusion toxicity had higher absolute lymphocyte count (first line, 87 vs 56 × 109/l, p = 0.21; second line, 101 vs 14 × 109/l, p = 0.043). At the median follow-up of 36 months, there were no statistically significant differences in PFS or OS in both cohorts. Conclusions: Rituximab infusion-related toxicity in pts with CLL is relatively frequent (32%). However, occurrence of infusion-related symptoms can be reduced by proper premedication and severe adverse events are uncommon. In our experience, all patients were able to receive the planned dose of rituximab. Subsequent doses of rituximab could be safely administered by rapid-infusion protocol. We did not find statistically significant association between rituximab infusion toxicity and effectiveness of treatment., and Martin Šimkovič, Pavel Vodárek, Monika Motyčková, Pavel Žák, Lukáš Smolej
Ektopická gravidita je závažným a potencionálně život ohrožujícím stavem. Časná diagnostika rozšiřuje terapeutické možnosti. Medikamentózní terapie pomocí metotrexátu (MTX) se stala jednou z bezpečných a efektivních alternativ. Metotrexát je antagonista kyseliny listové, jeho funkce spočívá v inhibici jejího metabolismu. Díky tomu dochází k inhibici růstu rychle proliferujících buněk, jako jsou embryonální, fetální či buňky trofoblastu. Jsou popisovány dva hlavní režimy podávání MTX. U vhodně vybrané skupiny pacientek je úspěšnost metody až 90%., Ectopic pregnancy is a common and serious problem, with a significant morbidity rate and the potential for maternal death. The earlier diagnosis of unruptured ectopic pregnancy allows the use of more conservative treatment options. Medical treatment with methotrexate (MTX) has become a safe and effective means of treating ectopic pregnancy. Methotrexate, a folic acid antagonist, acts by inhibiting the metabolism of folic acid. Methotrexate stops the growth of rapidly dividing cells, such as embryonic, fetal, and early placenta cells. There are two commonly used MTX treatment protocols – single and multidose regimens. With proper patient selection, success rate approach 90%., Anna Zdeňková, Michal Fanta, Pavel Calda, and Literatura
Léčba gastrointestinálních stromálních nádorů (GIST) může být příkladem úspěšnosti multidisciplinárního přístupu k léčbě maligních onemocnění. Významného pokroku v léčbě metastatického GIST bylo dosaženo molekulárně cílenou léčbou imatinibem. Dostupnost účinné systémové léčby vedla i k rozšíření možností chirurgické léčby a v současné době je dokumentována účinnost imatinibu v adjuvantní i neadjuvantní indikaci. Klíčovým pro stanovení správného léčebného postupu a optimální výsledek léčby je úzká spolupráce chirurgického a interního onkologa i soustředění nemocných do center specializovaných na léčbu tohoto vzácného nádorového onemocnění., The therapy of gastrointestinal stromal tumors may serve as an example of success of multidisciplinary approach in the therapy of malignant disorders. A significant progress in the therapy of metastatic GIST was obtained with the use of molecular targeted therapy (imatinib). The advent of targeted therapy also resulted in improved possibilities of surgical intervention and imatinib is currently used in the adjuvant as well as neoadjuvant indication. Close collaboration between surgical and medical oncologist as well as the concentration of patients with this rare tumor to specialized centers are of fundamental importance for optimal therapy and outcome., Bohuslav Melichar, Michaela Zezulová, Hana Procházková-Študentová, and Lit.: 32
Úspěšná léčba chronické bolesti je základním cílem pro všechny kliniky a algeziology. Neuropatická bolest patří mezi dva základní druhy bolesti, která se objevuje buď samostatně, nebo bývá kombinovaná s bolestí nociceptivní. Velmi často se na léčbě neuropatické bolesti podílí více odborníků, kteří užívají farmakologické postupy společně s invazivními a chirurgickými technikami. Světová zdravotnická organizace (WHO) vytvořila třístupňový analgetický žebříček s doporučením k užití opioidů v terapii onkologické bolesti a užití silných opioidů k léčbě neuropatické bolesti je dnes plně akceptováno. Autorka článku se zmiňuje o užití základních typů analgetik. Mezi silnými opioidy je poukázáno na oxycodon. Ten je v praxi využíván pro dobrou analgetickou účinnost již v nízkém dávkovacím schématu v kombinaci s gabapentinem. Autorka poukazuje na základní druhy koanalgetik, jež hrají v léčbě neuropatické bolesti významnou roli. V závěru článku jsou krátce popsány dvě kazuistiky onkologických pacientů s řešením léčby neuropatické bolesti., The effective management of chronic pain is a fundamental goal for all clinicians and algesiologists. Neuropathic pain is one of two basic kinds of pain, which appears either separetly or in combination with nociceptic pain. Neuropathic pain is very often treated by group of specialist, who use farmatological procesess in combination with invazive and surgical technigues. The three-step analgesic ladder developed by the Health Organisation (WHO) outlines these opioids in the management of cancer pain, and the application of opioid therapy for the treatment of neuropathic pain. The author focuses on treatment of neuropathic pain, the use different opioid therapy. She emphasized the preference of using oxycodone in the treatment of neuropathic pain and points to the good analgesic efficacy when using low dosis of oxycodon and gabapentin. The author point out the basic kinds of koanalgetics, which are very important treatment in neuropatic pain. At the endauthor concludes the article with two causes of oncologic patients describing solution the treatment of neuropathic pain., Eva Hegmonová, and Literatura 12