Mnohočetný myelom se svojí incidencí 4/100 000 obvyvatel patří do skupiny vzácně se vyskytujících nemocí. Nemoci z této skupiny obvykle dělají lékařům problémy, mají-li být rozpoznány v časném stadiu, protože lékaři s těmito nemocemi nemají praktickou zkušenost. Proto u každého nemocného, který má bolesti ve skeletu déle než 1 měsíc, dále u každého člověka s osteoporózou a u všech osob s nově vzniklým nefrotickým syndromem by měla být v rámci základního screeningu provedena tato vyšetření: krevní obraz, sedimentace erytrocytů, ionty včetně Ca, kreatinin, urea, kyselina močová, albumin, celková bílkovina, elektroforéza séra a moče, kvantifikace polyklonálních imunoglobulinů a rentgenový snímek suspektní oblasti. Pokud je některý parametr jednoznačně patologický, je nutno nemocného naplánovat pokračování diagnostického procesu s cílem odhalit případné maligní postižení skeletu., Zdeněk Adam, Jan Straub, Luděk Pour, Marta Krejčí, Jiří Neubauer, Jiří Vaníček, and Lit.:49
Waldenströmova makroglobulinemie (WM) je vzácné lymfoproliferativní onemocnění ze skupiny monoklonálních gamapatií, s incidencí 3 případy na 1 milion obyvatel. Toto onemocnění je charakterizováno infiltrací kostní dřeně klonálními B-lymfocyty a přítomností monoklonálního imunoglobulinu třídy IgM v séru. Nejčastěji se jedná o indolentní onemocnění s mediánem přežití 6 let. Molekulární podstata není zcela objasněná, ale delece, trizomie chromozomů 4 a 8 a delece 13q se zdají být typické pro WM. Mutace MYD88L265P a CXCR4WHIM se u WM vyskytují velice často a mají vliv na růst a přežití nádorových buněk. Tato práce se zaměřuje na současné poznatky o chromozomových aberacích a genových mutacích spojených s patofyziologií WM. Klíčová slova: chromozomové aberace – somatické mutace – Waldenströmova makroglobulinemie, Waldenstöm macroglobulinemia (WM) is a rare lymphoproliferative disorder, currently classified as a monoclonal gammopathy, with incidence rate of 3 per million. The disease is characterized by presence of clonal B lymphocytes in the bone marrow and by presence of monoclonal immunoglobulin IgM in serum. It is mostly an indolent disorder, with median overall survival 6 years. Molecular pathogenesis of WM remains unclear, but deletion of 6q and 13q, trisomy of chromosomes 4 and 8 seem to be typical. Mutations of MYD88L265P and CXCR4WHIM are very common for WM and affect growth and survival of malignant cells. This work is aimed at the current knowledge of chromosomal aberrations and gene mutations connected to the pathophysiology of WM. Key words: chromosomal aberrations – somatic mutations – Waldenström macroglobulinemia, and Kateřina Kutálková, Lenka Sedlaříková, Zdeněk Adam, Sabina Ševčíková
Sandecká V., Hájek R., Adam Z., Špička I., Ščudla V., Gregora E., Radocha J., Walterová L., Kessler P., Adamová D., Valentová K., Vonke I., Ulmanová L., Starostka D., Wróbel M., Brožová L., Jarkovský J., Mikulášová A., Říhová L., Almáši M., Ševčíková S., Krejčí M., Straub J., Minařík J., Pavlíček P., Pour L., Všianská P., Okutabe S., Penka M., a Maisnar V. v zastoupení České myelomové skupiny and Literatura
Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v séru či v moči je poměrně častý jev, postihuje 3,2 % osob ve věku > 50 let. Izolované zvýšení pouze jednoho typu volného lehkého řetězce imunoglobulinu κ či λ je detekováno u 0,7–0,8 % osob starších 50 let. Většina osob s průkazem monoklonálního imunoglobulinu splní kritéria takzvané „monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS)“. Ta je definována koncentrací monoklonálního imunoglobulinu v séru < 30 g/l, počtem plazmocytů v kostní dřeni < 10 % a absencí projevů mnohočetného myelomu či jiné lymfoproliferativní nemoci. U části osob s MGUS se postupně vyvine přes asymptomatický nakonec symptomatický myelom, anebo jiné maligní lymfoproliferativní onemocnění, vyžadující léčbu. Proto je MGUS považován za jeden z nejčastějších premaligních stavů s průměrných rizikem transformace v maligní chorobu 1 % za rok. Z monoklonální gamapatie typu IgG a IgA se může vyvinout mnohočetný myelom. Z monoklonální gamapatie lehkých řetězců se může vyvinout nejen mnohočetný myelom z lehkých řetězců, ale také onemocnění typu AL-amyloidózy a ligh chain deposition disease (amorfní depozita lehkých řetězců poškozující orgány). Z monoklonální gamapatie typu IgM se může vyvinout Waldenströmova makroglobulinemie nebo jiná lymfoproliferace, vzácně mnohočetný myelom typu IgM. MGUS však svého nositele neohrožuje jen zvýšeným rizikem transformace v mnohočetný myelom či jinou závažnou hematologickou chorobu. Premaligní klon plazmocytů v kostní dřeni způsobuje změny v kostní dřeni, které mají přímé dopady na postižené osoby. U osob s MGUS je častější výskyt osteoporózy a zvýšené riziko fraktur oproti průměrné populaci. Osoby s MGUS mají také zvýšené riziko bakteriálních infekcí a tromboembolických komplikací ve srovnání se stejně starou populací bez MGUS. Klonální plazmatické buňky, které jsou podkladem MGUS, mohou v některých případech produkovat pro organizmus toxický monoklonální imunoglobulin, který může poškozovat člověka svoji autoprotilátkovou aktivitou, vazbou na určité antigeny (např. nemoc chladových aglutininů), anebo svými depozity v orgánech (např. poškození ledvin) či svými fyzikálními vlastnostmi (např. kryoglobulinemie). Proto je této skupině osob doporučováno sledování, jehož cílem je včas podchytit nejen transformaci do symptomatického mnohočetného myelomu či jiné závažné maligní nemoci, ale také vznik výše zmíněných komplikací. Také pacienty s asymptomatickým myelomem je doporučeno pouze sledovat a léčbu zahájit až po zjištění některého ze symptomů mnohočetného myelomu. V roce 2014 se diskutuje vyčlenění podskupiny nemocných s asymptomatickým myelomem s vysokou (nejméně 80 %) pravděpodobností časné (do 2 let) transformace v mnohočetný myelom, pro něž je přínosné časné zahájení léčby. Dle prvních návrhů by to mohli být ti pacienti s asymptomatickým myelomem, splňují alespoň jednu ze 3 podmínek: v kostní dřeni více než 60 % plazmocytů, poměr volných lehkých řetězců κ a λ je vyšší než 100 či menší než 0,01, nebo mají vícečetná fokální ložiska na celotělovém MR zobrazení skeletu. V přehledu jsou uvedeny současné názory na prognostické členění a diskutovány vhodné intervaly a rozsah kontrolních vyšetření. Klíčová slova: gamapatie monoklonální nejistého významu – mnohočetný myelom asymptomatický – mnohočetný myelom symptomatický – PET-CT vyšetření – Waldenströmova makroglobulinemie, Presence of monoclonal immunoglobulin in serum or urine is a relatively common event affecting about 3.2 % of people over 50. Isolated increase of only one type of free light chain, either κ or λ, is detected in 0.7–0.8 % of people over 50. Most people with monoclonal immunoglobulin meet the criteria of the so-called “monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)”. MGUS is defined by concentration of monoclonal immunoglobulin in serum < 30 g/l, number of plasma cells in the bone marrow < 10 % and the absence of symptoms of multiple myeloma and other lymphoproliferative diseases. A proportion of people with MGUS gradually progresses from asymptomatic into symptomatic myeloma or other malignant lymphoproliferative disease requiring treatment. Therefore, MGUS is considered to be one of the most common premalignant conditions with an average risk of transformation into malignant disease of 1 % per year. Monoclonal gammopathy of IgG and IgA subtype can develop into multiple myeloma. Light chain monoclonal gammopathy can develop not only into light chain multiple myeloma but also into AL-amyloidosis and light chain deposition disease (amorphous deposits of light chains damaging organs). IgM monoclonal gammopathy may develop into Waldenstrom macroglobulinemia or other lymphoproliferative disorder, or into rare IgM subtype of multiple myeloma. Unfortunately, people with MGUS are threatened by more than an increased risk of transformation into multiple myeloma or other severe hematologic disease. Pre-malignant clone of plasma cells in the bone marrow causes changes in the bone marrow that directly affect the person. For people with MGUS, there is an increased incidence of osteoporosis and increased fracture risk when compared to the general population. People with MGUS also have an increased risk of bacterial infections and thromboembolic complications compared with the same age population without MGUS. Clonal plasma cells, which are the basis of MGUS, may in some cases produce toxic monoclonal immunoglobulin which can damage the body’s own antibody activity by binding to specific antigens (such as cold agglutinin disease), or their deposits in organs (e.g. kidney damage) or physical properties (e.g. cryoglobulinemia). Therefore, it is recommended that this group of people is regularly checked with the aim to capture not only transformation into symptomatic multiple myeloma or another malignant disease, but also the formation of the above-mentioned complications. Moreover, it is recommended to monitor patients with asymptomatic myeloma and to initiate treatment only after symptoms of multiple myeloma are observed. In 2014, discussion of subdivision of subgroups of patients with asymptomatic myeloma with high (≥ 80 %) probability of early (within 2 years) transformation in multiple myeloma which would be beneficial for early initiation of treatment is ongoing. According to first proposals, patients with asymptomatic myeloma that meet at least one of the three conditions: more than 60 % of plasma cells in the bone marrow, ratio of free light kappa and lambda chains is greater than 100 or less than 0.01, or multiple focal lesions on whole-body MRI of the skelet. The review contains current opinions on prognostic classification and appropriate intervals and extent of control examinations. Key words: asymptomatic myeloma – monoclonal gammopathy of undetermined significance – PET/CT – symptomatic multiple myeloma – Waldenström macroglobulinemia, and Zdeněk Adam, Marta Krejčí, Luděk Pour, Eva Ševčíková, Andrea Křivanová, Zdeněk Řehák, Renata Koukalová, Zdeňka Čermáková, Jíří Vaníček, Sabina Ševčíková
Úvod: Mucinózy typu skleredému a skleromyxedému jsou choroby s excesivní tvorbou depozit mucinu v kůži a podkoží, což způsobuje ztuhnutí kůže. Depozita v kůži a podkoží omezují pohyb končetin, hrudníku, ale i úst. Stejným mechanizmem jsou však poškozovány i další orgány (srdce, plíce, trávicí trubice). Příčinou je zřejmě stimulace tvorby mucinu ve fibroblastech imunoglobuliny, často se jedná o monoklonální imunoglobulin. Proto jsou tyto choroby obvykle asociovány s monoklonální gamapatií. Kazuistiky: Popisujeme soubor 4 pacientů, 2krát byly kožní projevy hodnoceny jako skleredém a 2krát jako skleromyxedém. Všichni 4 pacienti měli monoklonální imunoglobulin typu IgG a měli klonální plazmocyty v kostní dřeni, prokázané histologicky a flowcytometricky. U všech jsme proto zahájili léčbu chemoterapií. V 1 případě byla tato chemoterapie zakončená vysokodávkovanou chemoterapií s transplantací autologních krvetvorných buněk. Tato léčba vedla k úplnému vymizení monoklonálního imunoglobulinu i úplnému vymizení kožních i mimokožních projevů skleredému (obstipace). V 1 případě vedla chemoterapie k hematologické parciální remisi a k částečnému zlepšení kožních projevů. Zbývající 2 pacienti nereagovali na běžnou chemoterapii. U 1 z nich stav vyústil do dermatoneurosyndromu (zmatenost, somnolence s přechodem do kómatu a křeče typu grand mal) a upravil se po intenzivní léčbě obsahující mimo jiné nitrožilní aplikaci imunoglobulinů v dávce 2 g/kg hmotnosti. Tento pacient je nyní těmito imunoglobuliny dlouhodobě léčena v důsledku této léčby se kožní příznaky výrazně zmenšily, koncentrace monoklonálního imunoglobulinu se však nezměnila. Posledního ze souboru, tedy 4 pacienta nereagujícího na standardní chemoterapii jsme léčili nitrožilními imunoglobuliny také v dávce 2 g/kg hmotnosti 1krát měsíčně. Po 4 aplikacích zesílení kůže a podkoží mírně ustoupilo, takže se zvětšil rozsah možných pohybů horními končetinami i krkem a zcela vymizely svědivé kožní morfy, které průběh onemocnění provázely. Závěr: Pro léčbu mucinózy spojené s monoklonální gamapatií je možné použít chemoterapii a vysokodávkovanou chemoterapii jako u mnohočetného myelomu. Pokud tato léčba není možná anebo po ní nedojde k vymizení monoklonálního imunoglobulinu, je možné dosáhnout zlepšení opakovanou aplikací nitrožilních imunoglobulinů. Léčba nitrožilními imunoglobuliny v imunomodulační dávce 2 g/kg hmotnosti vede ke zmírnění kožních příznaků, ale nevede k poklesu monoklonálního imunoglobulinu., Introduction: The mucinoses of the type of scleredema and scleromyxedema are diseases marked by excessive production of mucin deposits in the skin and subcutaneous tissue, which causes skin hardening. The skin and subcutaneous deposits hamper the movement of limbs, the thorax as well as mouth. The same mechanism also damages other organs (the heart, lungs, oesophagus). It is probably caused by the stimulation of mucin production in fibroblasts by immunoglobulins, frequently monoclonal immunoglobulin. Therefore these diseases are typically associated with monoclonal gammopathy. Case reports: We describe a cohort of 4 patients, skin manifestations were twice identified as scleredema and twice as scleromyxedema. All the four patients had type IgG monoclonal immunoglobulin and had clonal plasma cells in the bone marrow proven by histologic examination and flow cytometry. Therefore we commenced chemotherapy in all of them. In one case this chemotherapy was ended by a high-dose chemotherapy with transplanting of autologous red blood cells. This therapy attained the complete disappearance of monoclonal immunoglobulin as well as cutaneous and extracutaneous manifestations of scleredema (obstipation). In one case chemotherapy led to partial hematologic remission and partial improvement of skin manifestations. The other two patients did not respond to standard chemotherapy. The condition of one of them resulted in dermato-neuro syndrome (confusion, somnolence passing into coma and grand mal seizure) and improved following an intensive treatment including also intravenous application of immunoglobulins in a dose of 2 g/per 1 kg weight. This patient has now been under long-term treatment with these immunoglobulins, during which the skin symptoms have significantly diminished, but the concentration of monoclonal immunoglobulin has not changed. The fourth patient not responding to standard chemotherapy was treated with intravenous immunoglobulins also in a dose of 2 g/per 1 kg of weight 1× in a month. After 4 applications the thickening of skin and subcutaneous tissue moderately diminished, so the range of possible movement of the upper limbs and neck became larger and the itchy skin morphs which accompanied the disease disappeared completely. Conclusion: It is possible to use chemotherapy and high-dose chemotherapy in the treatment of mucinosis associated with monoclonal gammopathy, as in the treatment of multiple myeloma. If such treatment is not possible or it has not attained disappearance of monoclonal immunoglobulin, improvement can be achieved through repeated application of intravenous immunoglobulins. The treatment with intravenous immunoglobulins in an immunomodulation dose of 2 g/per 1 kg of weight effects the moderation of skin manifestations, but it does not lead to the decrease in monoclonal immunoglobulin., and Zdeněk Adam, Petr Szturz, Marta Krejčí, Vladimír Vašků, Luděk Pour, Eva Michalková, Sabina Ševčíková, Zdeňka Čermáková, Karel Veselý, Jíří Vaníček, Eva Pourová, Zdeněk Král, Jiří Mayer
Monoklonální imunoglobuliny se v ojedinělých případech váží na tělu vlastní antigeny a způsobují tak autoimunitní poškození organizmu. V textu popisujeme Waldenströmovu makroglobulinemii, která se manifestovala bolestmi ve svalech a anémií. Pacientka pociťovala bolesti zad asi 3 roky před příchodem na naši ambulanci. V posledním roce se k bolestem zádových svalů přidaly i bolesti ve svalech horních a dolních končetin. Vzniklo tak podezření na polymyozitidu. Ta ale nebyla odborným vyšetřením potvrzena. Pacientka měla v kostní dřeni jasnou infiltraci lymfoplazmocytárním lymfomem a 10,8 g/l monoklonálního imunoglobulinu typu IgM. Koncentrace myoglobinu v séru a aktivita kreatinkinázy (CK) v séru byly opakovaně signifikantně zvýšené. Proto byla zahájena léčba monoklonální protilátkou antiCD20 (Mabthera) 375 mg/m2 i. v. 1krát měsíčně, cyklofosfamidem 500 mg/m2 i. v. den 1 a den 15 v 28denním cyklu a dexametazonem 20 mg 1.–4. den a 15.–18. den léčebného cyklu. Plánováno bylo celkem 8 cyklů. Již po 5. cyklu bylo dosaženo vymizení monoklonálního imunoglobulinu (negativní imunofixace), normalizace hodnot myoglobinu a CK a výrazný ústup bolestí svalů. Koncentrace hemoglobinu před léčbou byla výrazně snížená, po léčbě se normalizovala. Po 5 cyklech bylo tedy dosaženo kompletní remise Waldenströmovy nemoci dle biochemických parametrů a normalizace hodnot myoglobinu a CK v séru., Waldenström‘s macroglobulinemia which was manifested by muscle pain and anemia. The female patient had suffered from back pain for about 3 years before she came to our clinic. In the last year pain in the muscles of the upper and lower extremities developed in addition to back pain. This led to the suspicion of polymyositis. However this was not confirmed by a special examination. The patient was diagnosed with clearly established infiltration of lymphoplasmacytic lymphoma and 10.8 g/l of type IgM monoclonal immunoglobulin in the bone marrow. Serum myoglobin levels and serum CK activity were repeatedly significantly increased. Therefore the treatment with anti-CD20 monoclonal antibody (Mabthera) 375 mg/m2 i. v. was started, administered once a month, with cyclophosphamide 500 mg/m2 i. v. on days 1 and 15 of a 28-day cycle, and dexamethasone 20 mg from 1st through to 4th days and 15th through to 18th days of the treatment cycle. There were 8 cycles planned. Already after a 5th cycle, the disappearance of monoclonal immunoglobulin (negative immunofixation), normalisation of myoglobin and CK values and significant relief from muscle pain were achieved. The hemoglobin concentrations before treatment were significantly reduced, while they were normalised after treatment. After 5 cycles, the complete remission of Waldenström‘s disease was reached according to biochemical parameters, and normalisation of the serum myoglobin and creatine kinase levels was achieved., and Zdeněk Adam, Jarmila Kissová, Luděk Pour, Marta Krejčí, Eva Ševčíková, Renata Koukalová, Zdeňka Čermáková, Marta Černá, Zdeněk Král, Jiří Mayer
Onkologická léčba je spojená s četnými nežádoucími účinky. Pokud je kurativní léčba pouze v rukou chirurga, je její použití limitováno pouze kontraindikacemi celkové narkózy a operačního výkonu. Pokud se zvažuje dlouhodobá medikamentózni nebo radiační léčba, je nutno vždy zvážit nežádoucí účinky a prinos. Faktory ovlivňující úspěch či neúspěch neoperačni léčby (histologie, klinické stadium, grade, věk, performance status, stav výživy) jsou analyzovány v textu. Incidence maligních chorob se zvyšuje s věkem, a proto lékaři právě u starších lidí stojí často před hamletovskou otázkou: dát či nedát chemoterapii. V závěru textu navrhujeme doporučení pro řešení této otázky., Current therapy of malignant diseases has various adverse effects. In all cases with planned chemotherapy or radiotherapy the potential benefit should overweigh the risks of toxicity. The following prognostic factors are discussed in this paper: histology, clinical stage, pathologic grade, age, performance status, nutrition and individual will of informed person. The incidence of cancer is high in older people and therefore many doctors must solve the Hamlet's question to give or not to give chemotherapy in higher age. Suggested guidelines for solving this question are presented in this text., Zdeněk Adam, Jiří Vorlíček, Miroslav Tomíška, and Lit. 33
Mnohočetný myelom má velmi pestré projevy, které se často podobají běžným steskům nemocných, a proto obvykle je tato nemoc rozpoznávaná až ve formě pokročilé. Bolesti v páteři mohou být projevem deformativních a diskogenních změn, ale také projevem mnohočetného myelomu. Bolesti v dlouhých kostech mohou být důsledkem iradiace bolesti z artrotického kloubu, ale také velkého myelomového osteolytického ložiska, ohrožující kost spontánní frakturou. Patologická únava může mít mnoho příčin a mnohočetný myelom je jednou z nich. Anémie může mít také velké množství příčin a mnohočetný myelom je jednou z nich. Stoupající hodnoty kreatininu a renální selhání může mít také mnoho příčin a opět mnohočetný myelom je jednou z nich. Zhoršení imunity a vznik častých infekcí může být vlivem mnoha příčin, jednou z nich je mnohočetný myelom. Zmatenost, spavost může být projevem psychiatrické diagnózy, ale také projevem hyperkalcemie při mnohočetném myelomu. Proto v následujícím textu, který je určen pro lékaře nehematology, jsou podrobně rozebírány příznaky mnohočetného myelomu a diagnostické kroky vedoucí ke stanovení diagnózy a jen ve stručné podobě podány obrysové informace o léčbě. Podrobnosti lze nalézt také na www.myeloma.cz. Cílem textu je připomenout nehematologům projevy mnohočetného myelomu a posunout rozpoznávání této nemoci do časnějších forem., Multiple myeloma has varied manifestations which resemble common patient complaints and that is why this disease is typically not diagnosed until it reaches an advanced stage. Spinal pains can be an expression of deformative and discogenous changes, but also a symptom of multiple myeloma. Pains in the long bones may result from the pain radiating from an arthrotic joint, but also from a large myelomatic osteolytic lesion which makes the bone prone to a spontaneous fracture. Pathological weariness may have many causes, multiple myeloma being one of them. Anemia may have a large number of causes and multiple myeloma is one of them. Raised creatinine levels and renal failure can also be due to many causes and again, multiple myeloma is one of them. Weakened immunity and frequent infections can also have many causes, among them multiple myeloma. Confusion and sleepiness may be due to psychiatric diagnosis, but also may result from hypercalcemia associated with multiple myeloma. The following text which is designed for non-hematology physicians therefore describes in detail the symptoms of multiple myeloma and diagnostic steps leading to establishing the diagnosis and it only briefly outlines the treatment related information. You can also visit www.myeloma.cz for details. This text aims to summarize the symptoms of multiple myeloma for physicians not specializing in hematology in order to facilitate earlier diagnosing of the disease., and Zdeněk Adam, Eva Pourová, Luděk Pour, Eva Michalková, Marta Krejčí, Renata Koukalová, Zdeněk Řehák, Jíří Vaníček, Tomáš Nebeský, Hana Petrášová, Sabina Ševčíková, Michal Mašek, Zdeněk Král, Aleš Čermák