Crohnova nemoc se často projevuje čistě jako zánětlivé onemocnění, ale u mnoha pacientů se vyvine v komplikované onemocnění charakterizované tvorbou striktur nebo píštělí. Přesná etiopatogeneze tohoto závažného onemocnění není zcela jednoznačně objasněna, a to i přes veškeré úsilí výzkumu a přes poznání řady dílčích patogenetických mechanizmů. Mnoho studií naznačuje, že se zvýšeným rizikem rozvoje komplikované formy onemocnění souvisí zejména varianty v NOD2/CARD15 genu. Samotná přítomnost variant v NOD2 genu je pouze jen jedním z faktorů přispívajících k rozvoji tohoto onemocnění. U geneticky predisponovaných jedinců v kombinaci s působením faktorů prostředí dochází k porušení vrozené (např. porušená střevní bariéra, dysfunkce Panethových buněk) i adaptivní (např. nerovnováha efektorových a regulačních T lymfocytů a cytokinů, migrace a retence leukocytů) imunitní odpovědi vůči snížené pestrosti střevních komenzálů. Data dosud provedených metaanalýz neposkytují jednoznačné důkazy k podpoře top-down strategie terapie závislé pouze na jediné variantě v NOD2 genu, ale na druhé straně v případě vysoce rizikových pacientů se dvěma variantami v NOD2 genu data ukazují, že cílená a časná intenzivní terapie by mohla být prospěšná. Na tyto otázky by mohly odpovědět další prospektivní studie., Crohn’s disease is often purely inflammatory, but most patients develop complicated disease with strictures or fistulae. Specific etiopathogenesis of this severe disease is not definitely clear despite research efforts and learning of many pathogenetic mechanisms. Many studies have suggested that NOD2 mutations are associated with increased risk of complicated disease. Presence of NOD2 mutation itself is just one of factors contributing to development of this disease. Genetically predisposed individuals in combination with influence of environmental factors result in a disturbed innate (i.e., disturbed intestinal barrier, Paneth cell dysfunction) and adaptive (i.e., imbalance of effector and regulatory T cells and cytokines, migration and retention of leukocytes) immune response towards a diminished diversity of commensal microbiota. Data of meta-analysis made so far provide ambiguous evidence to support top-down therapy based solely on single NOD2 mutations, but suggest that targeted early-intensive therapy for high-risk patients with two NOD2 mutations might be beneficial, but more prospective trials could answer these questions., and Tomáš Kupka, Jarmila Šímová, Lubomír Martínek, Pavel Svoboda, Pavel Klvaňa, Martina Bojková, Magdalena Uvírová, Lenka Dovrtělová, Petr Dítě
Úvod: Tři jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v NOD2/CARD15 genu (3020insC, R702W, G908R) jsou pro Crohnovu chorobu významným rizikovým faktorem. Jejich diagnostické a terapeutické využití v klinické praxi je však doposud limitované. Cílem studie byla analýza možné asociace těchto polymorfismů s rizikem reoperací a posouzenísouvislosti s fenotypem onemocnění. Metody: U 76 pacientů s Crohnovou chorobou a minimální délkou trvání nemoci 5 let byly testovány tři sekvenční varianty NOD2/CARD15 genu (R702W, G908R, 3020insC). Anamnestická a klinická data, včetně chirurgické léčby byly retrospektivně získány ze zdravotnické dokumentace a prospektivně doplňovány podle protokolu studie. Analyzovány byly souvislosti mezi vybranými genovými polymorfismy, nutností reoperací a fenotypem nemoci. Výsledky: U 24 pacientů (32 %) se našla alespoň jedna sledovaná varianta v NOD2/CARD15 genu. 25 pacientů (33 %) bylo reoperováno, 51 (67 %) představovalo kontrolní skupinu. Trend vyšší četnosti reoperací ve skupině s genovou mutací nedosáhl statistické významnosti (p=0,2688). Dva ze čtyř homozygotů (50 %) nesoucích variantu 3020insC byli opakovaně operováni. Neprokázali jsme signifikantní rozdíly mezi soubory s wild formou a mutovanou formou NOD2/8CARD15 genu s ohledem na věk v době diagnózy (p=0,4356), formu onemocnění (p=0,6610) a lokalizaci (p=0,4747) podle Montrealské klasifikace. Závěr: Polymorfismy v NOD2/CARD genu signifikantně neovlivnily četnost reoperací, homozygoti nesoucí mutaci 3020insC genu však představovali vysoce rizikovou skupinu. Fenotyp onemocnění signifikantně nesouvisel s přítomností vyšetřovaných sekvenčních variant., Introduction: Three NOD2/CARD15 gene variants (3020insC, R702W, G908R) have been identified as genetic risk factors for Crohn’s disease patients. However the diagnostic and therapeutic relevance for clinical practice remains limited. The aim of this study was to evaluate the association between these variants, the risk of reoperation and disease phenotype. Methods: In 76 Crohn’s disease patients (41 female, 35 male) with a minimum 5 year follow-up, three polymorphisms of the NOD2/CARD15 gene (R702W, G908R, 3020insC) were tested. Detailed clinical and medical history including surgical procedures and reoperations were obtained by reviewing the medical charts and completed prospectively. Association between the need for reoperation, disease phenotypes and gene variants were analyzed. Results: 24 patients (32%) showed at least one NOD2/CARD15 mutation. 25 patients (33%) required reoperation, 51 (67%) represented the control group. The expected trend that patients with NOD2/CARD15 variants have a higher frequency of reoperations was not confirmed to a level of statistical significance (p=0.2688). Two of the four patients (50%) with the 3020insC variant required further surgery. We did not confirm any association between NOD2/CARD15 mutations and age at diagnosis (p=0.4356), behavior (p=0.6610), or localization (p=0.4747) according to the Montreal classification. Conclusion: NOD2/CARD15 polymorphisms did not significantly affect the reoperation rate. Homozygosity for the 3020insC variant in the NOD2/CARD15 gene is associated with a high risk of reoperation. NOD2/CARD15 gene variants are not significantly associated with specific disease phenotypes., and L. Martínek, T. Kupka, J. Šimová, P. Klvaňa, M. Bojková, M. Uvírová, P. Dítě, J. Dvořáčková, J. Hoch, P. Zonča