Arrestiny jsou významné intracelulární proteiny regulující G-protein-spřaženou receptorovou (GPCR) signalizaci. Tvoří komplexy s většinou GPCRs (po jejich aktivaci navázáním agonisty a fosforylaci) a hrají klíčovou roli v procesech receptorové homologní desenzitizace, sekvestrace a downregulace, které vedou k terminaci aktivace G-proteinů. V lidském organismu je zastoupeno deset typů arrestinů náležících do dvou skupin: mezi zrakové/beta arrestiny a alfa arrestiny. Nedávno bylo zjištěno, že skupina zrakových/beta arrestinů (která je tvořena čtyřmi členy: rod arrestinem, ß-arrestinem 1, ß-arrestinem 2 a cone arrestinem) je odvozena od nově objevených alfa arrestinů. Označení „alfa“ je velmi výstižné, tato skupina arrestinů je fylogeneticky starší a název je komplementární k názvu skupiny beta. Rod a cone arrestiny se nacházejí v buňkách sítnice, kde regulují funkci fotoreceptorů. ß-arrestiny jsou ubikvitně vyjádřeny, jejich nejvyšší koncentrace byly zjištěny v mozku a ve slezině. Kromě tradiční role v desenzitizaci (a následujících procesech) podporují ß-arrestiny též tvorbu signalizačních komplexů s tyrozinkinázou Src a s mitogenem-aktivovanými proteinkinázami, které umožňují G-protein-spřaženým receptorům signalizovat nezávisle na G-proteinech. V těchto kaskádách slouží jako „scaffolding“ a adaptorové proteiny a regulují buněčné procesy jako např. chemotaxi, apoptózu a metastázování. ß-arrestiny se tak stávají lákavým terapeutickým cílem pro léčbu některých nádorových onemocnění (např. karcinomu prsu, plic, kolorekta), alergického astmatu, hypertenze a dalších nemocí., Arrestins are important intracellular proteins, multifunctional regulators of G-protein-coupled receptor (GPCR) signaling. They form complexes with most GPCRs (following agonist binding and phosphorylation of receptors) and play a central role in the processes of homologous desensitization, sequestration and downregulation of receptors, which lead to termination of G-protein activation. Humans have ten arrestin subtypes pertaining to two subfamilies, visual/beta arrestins and alpha arrestins. Visual/beta subfamily (which contains four members: rod arrestin, ß-arrestin 1, ß-arrestin 2 and cone arrestin) was branched from new fi nding alpha arrestins relatively recently. “Alpha“ fi ts because this subfamily is ancient/ancestral, and it complements the name of the beta class. The rod and the cone arrestins are expressed in the retina, where they regulate photoreceptor function. The ß-arrestins are ubiquitously expressed proteins whose highest levels of expression are in the brain and spleen. Besides their role in desensitization (and following processes), ß-arrestins promote the formation of signaling complexes with tyrosine kinase Src and mitogen-activated protein kinase cascades allowing G-protein-coupled receptors to signal independently from G-protein. They serve as scaffold and adaptor proteins in these cascades and regulate cellular processes such as chemotaxis, apoptosis, and metastasis. Thus, novel therapies focused on these proteins may prove useful in the treatment of some cancer disorders (for example breast, lung, and colorectal carcinomas), allergic asthma, hypertension, etc., Fořtová M., Průša R., Zima T., and Lit.: 35
Bronchial asthma and obesity is among a group of multietiologic complex diseases which influence each other in their origin, and development. The impact on the patient‘s quality of life and prognosis is significant, health costs included. Because of the increasing prevalence worldwide, there has been an increase in the amount of studies dealing with reciprocal associations between asthma and obesity., Jana Kryštofová, Miloš Jeseňák, Peter Bánovčin, and Literatura 39
Disclosures: Eduardo Díaz-Rubio: Roche (C/A, RF); Auxiliadora Gómez-España: None; Bartomeu Massutí: Roche (C/A); Javier Sastre: None; Albert Abad: Roche (C/A); Manuel Valladares: Roche (C/A, RF, H); Fernando Rivera: Roche (C/A, RF); Maria J. Safont: None; Purificación Martínez de Prado: None; Manuel Gallén: None; Encarnación González: None; Eugenio Marcuello: None; Manuel Benavides: Roche (C/A); Carlos Fernández-Martos: None; Ferrán Losa: None; Pilar Escudero: None; Antonio Arrivi: None; Andrés Cervantes: Roche (H); Rosario Dueñas: None; Amelia López-Ladrón: None; Adelaida Lacasta: None; Marta Llanos: None; Jose M. Tabernero: Roche, Genentech, Sanofi- Aventis (C/A); Antonio Antón: None; Enrique Aranda: Roche, Merck Serono (C/A). (C/A) Consulting/advisory relationship; (RF) Research funding; (E) Employment; (H) Honoraria received; (OI) Ownership interests; (IP) Intellectual property rights/inventor/patent holder; (SAB) Scientific advisory board. Purpose: The aim of this phase III trial was to compare the efficacy and safety of bevacizumab alone with those of bevacizumab and capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as maintenance treatment following induction chemotherapy with XELOX plus bevacizumab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Patients and Methods: Patients were randomly assigned to receive six cycles of bevacizumab, capecitabine, and oxaliplatin every 3 weeks followed by XELOX plus bevacizumab or bevacizumab alone until progression. The primary endpoint was the progression-free survival (PFS) interval; secondary endpoints were the overall survival (OS) time, objective response rate (RR), time to response, duration of response, and safety. Results: The intent-to-treat population comprised 480 patients (XELOX plus bevacizumab, n = 239; bevacizumab, n = 241); there were no significant differences in baseline characteristics. The median follow-up was 29.0 months (range, 0–53.2 months). There were no statistically significant differences in the median PFS or OS times or in the RR between the two arms. The most common grade 3 or 4 toxicities in the XELOX plus bevacizumab versus bevacizumab arms were diarrhea, hand–foot syndrome, and neuropathy. Conclusion: Although the noninferiority of bevacizumab versus XELOX plus bevacizumab cannot be confirmed, we can reliably exclude a median PFS detriment >3 weeks. This study suggests that maintenance therapy with singleagent bevacizumab may be an appropriate option following induction XELOX plus bevacizumab in mCRC patients., Eduardo Díaz-Rubio, Auxiliadora Gómez-España, Bartomeu Massutí, Javier Sastre, Albert Abad, Manuel Valladares, Fernando Rivera, Maria J.Safont, Purificación Martínez De Prado, Manuel Gallén, Encarnación González, Eugenio Marcuello, Manuel Benavides, Carlos Fernández-Martos, Ferrán Losa, Pilar Escudero, Antonio Arrivi, Andrés Cervantes, Rosario Dueñas, Amelia López-Ladrón, Adelaida Lacasta, Marta Llanos, Jose M. Tabernero, Antonio Antón, Enrique Aranda, and Literatura 29
Chronická myelocytová leukémia (CML) je klonovou poruchou hemopoetickej kmeňovej bunky s jej diferenciáciou prevažne do myeloidného radu. Inhibítory tyrozínových kináz (TKI) (imatinib, dasatinib, nilotinib) sú v súčasnosti štandardom liečby CML. Okrem inhibície BCR/ABL onkoproteínu zasahujú i tzv. off-target kinázy (napr. c-KIT, SRC, TEC). Mnohé z nich zohrávajú dôležitú úlohu v imunitnej odpovedi. In vitro štúdie poukazujú na imunosupresívny účinok TKI, veľmi obmedzené sú však údaje z in vivo analýz. Súhrnom je možné konštatovať, že pri liečbe dasatinibom dochádza u časti pacientov k výraznej aktivácii imunitnej odpovede, ktorá vyžaduje intenzívne sledovanie pacientov., Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal myeloproliferative disorder of hematopoietic stem cell with myeloid differentiation predominantly. Tyrosine kinase inhibitors (TKI) (imatinib, dasatinib, nilotinib) are the current standard treatment in CML. In addition to the BCR-ABL oncoprotein, they also inhibit off-target kinases (e. g. c-KIT, SRC, TEC). Some of these kinases have physiological functions in immune responses. In vitro studies have implied immunosuppressive effects of TKI, but comprehensive data form in vivo analyses has been missing. In summary, in a distinct subgroup of dasatinib-treated patients, immune reactivity is significantly enhanced warranting careful follow-up., Peter Rohoň, Kimmo Porkka, Satu Mustjoki, and Lit.: 23
Nádory skupiny Ewingova sarkomu/primitivního neuroektodermálního tumoru (ES/PNET) jsou typické pro věkovou skupinu dětí a adolescentů. Devadesát procent pacientů je mladších 20 let. Prognóza je nepříznivá, s 5letým přežitím mezi 55–70 % v případě lokalizovaného, méně než 20 % u metastatického onemocnění. S narůstajícím věkem jsou výsledky léčby ještě méně příznivé. Léčba by měla být vedena na základě rozhodnutí a spolupráce v rámci multioborového týmu. Uvádíme naše zkušenosti s léčbou ES/PNET dospělých pacientů léčených dle protokolů EURO E.W.I.N.G. 99/EWING 2008., Ewing´s Family of Tumours is most frequently observed in children and adolescent age. 90 % of patients are younger than 20 years. Prognosis is unfavourable, with 5-year overall survival from 55 to 70 % in localized, not exceeding 20 % in primarily metastatic disease. The results of the therapy are getting worse by increasing age. Multidisciplinary treatment planning is mandatory in all cases of this tumor. We introduce our experience with EURO E.W.I.N.G. 99/EWING 2008 protocol in adult patients., Dagmar Adámková Krákorová, Štěpán Tuček, Jiří Tomášek, Pavel Janíček, Jaromír Černý, and Literatura 6
Prezentovaný přehledový článek se zabývá možnostmi vybraných nástrojů a přístupů v procesu modelování pracovních expozic chemickým látkám. Popisuje též kritické prvky procesu efektivního odhadu expozice v rámci procedur hodnocení a zvládání zdravotních rizik. Jsou diskutovány stávající metody odhadů expozičních hladin a jsou rozebírány jejich silné a slabé stránky. Je předložena stručná charakteristika konvenčních empirických modelů, statistických empirických modelů, fyzikálně-chemických modelů a bayesovských modelů (přístupů). Širší pozornost je věnována matematickým a fyzikálním vztahům a faktorům, které tvoří základ fyzikálně-chemických modelů., Presented review article deals with the possibilities of selected tools and approaches in the process of modeling of occupational exposures to chemicals. It also describes the critical elements of effective exposure assessment in the health risk assessment and management procedures. The existing methods of estimation of exposure levels are discussed and their strengths and weaknesses are analyzed. Brief characteristics of conventional-empirical models, statistical-empirical models, physical-chemical models and Bayesian models are submitted. Greater attention is paid to mathematical and physical relationships and factors that modify the basis of physical-chemical models., Zdeněk Fiala, Daniel Drolet, Vladimír Kraják, Adolf Vyskočil, Jan Kremláček, Ondřej Fiala, Lenka Borská, Peter Bednarčík, Tomáš Borský, and Literatura 31
Výskyt jaterních metastáz kolorektálního karcinomu se odvíjí od incidence KRK, která je v České republice jedna z nejvyšších na světě a představuje cca 90 nových případů na 100 000 obyvatel/rok. Celkově se jedná ročně o 9.000 nových případů onemocnění. U 60 % z nich se vyvine generalizace onemocnění v podobě jaterních metastáz. Radikální léčbou je provedení resekce jater a podání adjuvantní chemoterapie. Autoři uvádějí typy jaterních resekcí, míru posuzované radikality, faktory vedoucí ke kontraindikaci resekce jater a dále možnosti zvýšení procenta resekability. Nejlepších výsledků v léčbě je dosahováno multimodálním přístupem s uplatňováním personalizovaného přístupu ke každému pacientovi., The occurrence of livermetastatic colorectal carcinoma is related to the incidence of colorectal cancer (CRC) which, in the Czech Republic, is one of the highest worldwide with approximately 90 new cases per 100.000 inhabitants/year. Overall, 9.000 new cases of the disease occur annually. Sixty percent of them develop generalized disease in the form of liver metastases. Radical treatment involves liver resection and administration of adjuvant chemotherapy. The authors report the types of liver resections, the degree of radicality, the factors resulting in contraindication of liver resection as well as the options of increasing the percentage of resectability. The best treatment outcomes are achieved with a multimodal approach using a personalized approach to each patient., Miroslav Ryska, and Literatura 23
Osteosarkom (OS) je nejčastější zhoubný nádor skeletu, představuje asi 35 % primárních kostních nádorů. Úspěšná léčba osteosarkomu vyžaduje úzkou spolupráci odborníků multidisciplinárního týmu, kam patří onkolog, chirurg, patolog a radiolog. Nejlepší péči zajišťují specializovaná centra s odpovídajícími zkušenostmi a možností komplexní péče. Léčebný režim musí zahrnovat radikální odstranění primárního nádoru, případně metastáz v kombinaci se systémovou chemoterapií. Z cytostatik je to zejména doxorubicin, vysoko-dávkovaný metotrexát, cisplatina a ifosfamid. Cílem rozdělení chemoterapie na část předoperační a pooperační je redukce nádorové masy a lepší ohraničení tumoru vůči okolním strukturám. Tím je usnadněna chirurgická radikalita s možností náhrady postižené části skeletu bez mutilujícího výkonu. Důležitá je také znalost histopatologické odpovědi na předoperační chemoterapii, která ovlivňuje intenzitu pooperační léčby. Dosud není dostatečně vyřešena léčba metastatického onemocnění a případné recidivy. Zlepšení výsledků je možno očekávat až po zavedení nových léčebných přípravků a modalit., Osteosarcoma (OS) is the most common malignant tumour of the skeleton accounting for approximately 35 % of primary bone tumours. Successful treatment of osteosarcoma requires a close cooperation between the specialists of a multidisciplinary team consisting of an oncologist, surgeon, pathologist and radiologist. The best care is provided by specialized centres with appropriate experience in which comprehensive care is available. The therapeutic regimen must include radical removal of the primary tumour and/or metastases in combination with systemic chemotherapy. The cytostatic drugs primarily used include doxorubicin, high-dose methotrexate, cisplatin and ifosfamide. The goal of dividing chemotherapy into preoperative and postoperative parts is a reduction in the tumour mass and improved delineation of the tumour from the surrounding structures. This improves the surgical radicality with the affected part of the skeleton being replaced without the need for a mutilating procedure. Also of importance is the knowledge of the histopathological response to preoperative chemotherapy which affects the intensity of postoperative treatment. The management of metastatic disease and possible recurrence has not been addressed adequately as yet. Improved results can be expected with the introduction of novel therapeutic agents and modalities., Hubert Mottl, Jarmila Kruseová, Jiří Schovanec, and Lit.: 55