Předkládáme popis případu nemocného s familiární formou amyloidové polyneuropatie. Mladý nemocný s postupně progredujícími projevy léze periferních nervů byl zprvu diagnostikován a léčen pro chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii. Pro následné komplikace bylo provedeno endoskopické vyšetření zažívacího traktu s bioptickým průkazem amyloidových depozit. Následné komplexní vyšetření potvrdilo hereditární formu transtyretinové amyloidové polyneuropatie na podkladě raritní mutace v genu pro transtyretin na pozici Val50Ala. Anamnesticky, matka nemocného byla léčena pro amyloidózu s neuropatickými projevy. Léčba pacienta preparátem tafamidis meglumine vedla k zabránění další progrese onemocnění a následně byla provedena ortotopní transplantace jater. V současnosti dochází ke klinickému zlepšování stavu nemocného s postupnou regresí motorických a senzitivních neuropatických projevů., We present a case of a patient with familial amyloid polyneuropathy. A young patient with gradually progressing symptoms of peripheral neuropathy was initially diagnosed and treated for chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Subsequent complications resulted in endoscopic examination of the digestive tract. Biopsy showed evidence of amyloid deposits. Subsequent comprehensive examination confirmed hereditary form of amyloid polyneuropathy on the basis of a rare mutation in the transthyretin gene in Val50Ala position. Family history revealed that the mother of the patient was treated for amyloidosis with neuropathic symptoms. Treatment with tafamidis meglumine prevented further disease progression, and was followed by orthotopic liver transplantation. At present, clinical condition of the patient gradually improves with regression of motor and sensory neuropathic symptoms. Key words: familial amyloid polyneuropathy – transthyretin – tafamidis meglumine The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers., and T. Pika, P. Látalová, H. Hůlková, H. Vlášková, P. Otruba, V. Mejzlík, V. Ščudla
Cíl studie: Akutní selhání ledvin vyžadující hemodialýzu je přítomno u 10 až 20 % všech pacientů s mnohočetným myelomem (MM) a je spojeno s „násobně“ zvýšenou morbiditou a mortalitou. Podkladem ledvinného poškození je nejčastěji odlitková nefropatie jako výsledek působení a ukládání monoklonálních volných lehkých řetězců (VLŘ), jejichž vysoké koncentrace nalézáme v séru pacientů. Rychlá redukce koncentrace VLŘ hraje klíčovou úlohu ve zlepšení ledvinných funkcí. Důkazy o účinnosti dosud užívané plazmaferézy jsou kontroverzní. V současnosti se jako nejlepší možnost jeví použití hemodialýz s „high cut-off“ dialyzátory, které efektivně odstraňují VLŘ ze séra pacientů a zlepšují tak dlouhodobě ledvinné funkce, pokud jsou kombinovány s efektivní chemoterapií. Cílem naší práce bylo zhodnocení účinnosti kombinované léčby chemoterapií s bortezomibem a hemodialýzami s použitím „high cut-off“ dialyzátorů u pacientů s nově diagnostikovaným MM s akutním selháním ledvin. Materiál a metody: Soubor tvořili čtyři pacienti s nově diagnostikovaným mnohočetným myelomem (MM) s akutním selháním ledvin vyžadujícím dialyzační léčbu se sérovou hladinou „dominantního“ VLŘ nad 500 mg/l. Všichni podstoupili kromě chemoterapie režimem s bortezomibem také sérii hemodialýz s použitím „high cut-off“ membrán (Theralite™ 2100, Gambro Dialysatoren GmbH, Hechingen, Německo). Na začátku a na konci každé hemodialýzy byly změřeny hladiny volných lehkých řetězců (VLŘ) v séru a v dialyzátu turbidimetricky (Freelite™, The Binding Site,UK) a také sérové hladiny kreatininu a dalších parametrů. Ze získaných dat byla následně vypočtena celková procentuální redukce hladiny VLŘ za celou dobu léčby i při jednotlivých procedurách. Sledována byla dále efektivita terapie a výsledný stav pacientů. Výsledky: Bylo provedeno celkem 27 hemodialýz s „high cut-off“ membránami, přičemž jednotliví pacienti podstoupili od 3 do 11 procedur. Současně byla zahájena chemoterapie bortezomibovým režimem. Průměrná procentuální redukce hladiny VLŘ v séru pacientů po ukončení terapie dosáhla 93,7± 8,8 %. Průměrný pokles hladiny VLŘ při jednotlivých procedurách pak byl 55,30 ± 20,04 %. Průměrná clearance VLŘ dosáhla 62,7 ± 37,2 ml/min resp. 29,0 ± 26,1 ml/min na počátku resp. na konci terapie hemodialýzami. U třech pacientů došlo k návratu ledvinných funkcí a nadále žijí bez závislosti na dialýze, jedna pacientka zemřela v průběhu léčby v důsledku ischemické cévní mozkové příhody nesouvisející s dialýzami. Závěr: Prokázali jsme, že hemodialýza s použitím „high cut-off“ membrán je účinná metoda k rychlému odstranění VLŘ i ke zlepšení ledvinných funkcí při akutním poškození ledvin u mnohočetného myelomu v kombinaci s chemoterapií s použitím bortezomibu. Pro definitivní a precizní zhodnocení přínosu této léčebné modality a volbu optimálního počtu a trvání hemodialýz bude nutné získání dalších zkušeností., Objective: Renal failure requiring haemodialysis occurs in 10-20 % of all multiple myeloma (MM) cases and it is associated with a greatly increased morbidity and mortality. The main cause of renal injury is cast nephropathy, as a direct consequence of high concentrations of monoclonal free light chains (FLCs) in patients´ sera. Rapid reduction of FLCs levels plays a key role in renal recovery. Evidence of benefit of plasmapheresis in removing serum FLC has been controversial. According to the recent experience, haemodialysis using high cut-off dialysers reduces effectively the level of FLCs concentrations and improves renal functions in long term when combined with an effective chemotherapy. In our single centre study we assessed efficacy of parallel treatment for patients with new diagnosed MM and acute renal failure due to excess of serum FLCs with combination of bortezomib-based chemotherapy and haemodialysis using high cut-off dialysers. Material and methods: The studied group consisted of 4 patients with new diagnosed MM and acute renal failure requiring haemodialysis and with serum FLCs levels („dominant FLC“) above 500 mg/l. They all were treated with bortezomib- based chemotherapy and simultaneously they underwent haemodialysis sessions with the high cut-off membranes (Theralite™ 2100, Gambro Dialysatoren GmbH, Hechingen, Germany). At the beginning and before the end of each session, free light chain levels in serum as well as in dialysate were measured (Freelite™, The Binding Site,UK). Percentage reduction in serum free light chains in the hemodialysis session as well as at the end of treatment was determined by calculation from the reached data. The efficacy of the treatment and clinical state of the patients were observed as well. Results: 27 sessions of haemodialysis with high cut-off membranes (HCO HD) were performed, each patient underwent between 3 and 11 sessions. At the same time, patients underwent bortezomib-based chemotherapy. Free light chain levels decreased by a mean of 93.7± 8.8 % between treatment onset and completion, while the mean percentage of reduction of FLC levels per session was 55.30 ± 20.04 %. Mean clearance of FLCs was 62.7 ± 37.2 ml/min resp. 29.0 ± 26.1 ml/min at the beginning resp. at the end of HCO HD. Renal function was recovered in 3 patients, who are alive and dialysis-free. One patient died of ischemic stroke not related to haemodialysis procedure during treatment. Conclusion: We demonstrated haemodialysis using high cut-off membranes is an effective method to remove free light chains rapidly and to recover renal functions in acute renal injury in multiple myeloma in combination with chemotherapy using bortezomib. Further experiences and studies are needed to examine the clinical benefit and to select the optimum regimen., Orság J., Pika T., Kosatíková Z., Lochman P., Žamboch K., Minařík J., Hrubý M., Ščudla V., Zadražil J., and Literatura
Úvod: Biklonální gamapatie nejistého významu (BGUS) je méně obvyklé onemocnění charakterizované přítomností dvou monoklonálních gradientů a relativně příznivým biologickým chováním. Cíl: Cílem práce bylo posouzení možného přínosu či naopak limitací obvyklých parametrů používaných u monoklonální gamapatie nejistého významu (MGUS) ve skupině jedinců s BGUS. Metody: Analyzovaná sestava čítala 18 vzorků sér od jedinců s BGUS (9x IgG–IgA, 7x IgG–IgM a 2x IgG–IgG typ). Pro analýzu byl použit turbidimetr SPA Plus a stanovované parametry zahrnovaly sérové hladiny volných lehkých řetězců imunoglobulinu (FreeLite™), hladiny polyklonálních imunoglobulinů a hladiny párů těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu (HevyLite ™). Výsledky a závěr: Pilotní analýza a zjištěné výsledky potvrzují skutečnost, že u velké části BGUS dochází k ovlivnění některých parametrů užívaných ve stratifikaci a sledování jedinců s MGUS, zejména v případě odlišnosti lehkých řetězců v obou molekulách monoklonálních imunoglobulinů. Jako velmi perspektivní se jeví analýza párů těžkých/lehkých řetězců imunoglobulinu (HLC), zohledňující možnost izotypové suprese alternativního páru s ovlivněním HLC indexu. Avšak v podmínkách běžné klinické praxe je zřejmé, že zásadní pro určení prognózy BGUS bude nutná izolace a analýza klonálních populací buněk na molekulárně-cytogenetické úrovni., Introduction: Biclonal gammopathy of undetermined significance (BGUS) is a less frequent disease characterized by the presence of two monoclonal gradients and a relatively favourable biological development. Objective: The objective was to assess potential benefits and/or limitations of laboratory parameters typically used with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) when applied to a group of BGUS patients. Methods: The analysed batch comprised 18 serum samples from BGUS patients (9x IgG–IgA, 7x IgG–IgM a 2x IgG–IgG type). The assays were performed with a SPA Plus turbidimeter. Serum levels of polyclonal immunoglobulins, free light immunoglobulin chains (FreeLite™), and pairs of heavy/light immunoglobulin chains (HevyLite™) were assayed. Results and conclusion: The results of the pilot analyses confirm that a significant portion of BGUS patients exhibits changes of certain parameters typically applied to the stratification and monitoring of MGUS patients, particularly when the light chains in both molecules of monoclonal immunoglobulins differ. The analysis of heavy/light immunoglobulin chain pairs (HLC) appears very promising, indicating the possibility of an isotype suppression of the alternative pair affecting the HLC index. It is apparent, however, that the isolation and analysis of cell clones on a molecular and cytogenetic level will be essential for BGUS prognosis in clinical practice., Pika T., Lochman P., Maisnar V., Tichý M., Minařík J., Hájek R., Ščudla V., and Literatura
Onemocnění z depozice lehkých řetězců (light chain deposition disease – LCDD) patří mezi vzácná systémová onemocnění způsobená monoklonální proliferací terminálně diferencovaných B-lymfocytů s produkcí volných lehkých řetězců imunoglobulinu a jejich ukládáním především v ledvinách či v dalších tkáních. Náplní sdělení je poukázat na úskalí diagnostiky této klinické jednotky a na příkladu série 4 nemocných s LCDD předložit důkazy o vysoké účinnosti léčby s bortezomibem z pohledu hematologické i orgánové terapeutické odezvy. Z našeho hodnocení vyplývá, že léčba bortezomibem je u LCDD velmi rychlá a účinná, bývá však při intenzivním dávkovacím schématu doprovázena řadou nežádoucích účinků. Z nich je nejzávažnější periferní neuropatie, ohrožující i případné setrvání nemocného v léčbě. Méně intenzivní režimy (tzv. bortezomib weekly) představují alternativu s nižším výskytem nežádoucích účinků. Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou autologní transplantace krvetvorných buněk je u vhodných kandidátů doporučeným a relativně bezpečným postupem. Orgánová léčebná odezva se významně opožďuje za hematologickou odezvou a zůstává otázkou, zdali je postižení tkání depozity lehkých řetězců plně reverzibilní. Klíčová slova: autologní transplantace krvetvorných buněk – bortezomib – hematologická léčebná odezva – onemocnění z depozice lehkých řetězců – orgánová léčebná odezva, Light chain deposition disease (LCDD) is a rare systemic condition caused by monoclonal proliferation of terminally differentiated B-lymphocytes with production of free light chains and their deposition in kidneys or other organs. The aim of our study is to show the pitfalls of the diagnostics, and to demonstrate the effect of bortezomib-based therapy on a series of 4 patients with LCDD, from the point of hematological and organ therapeutic response. We include that bortezomib based treatment provides rapid and effective hematological response. It is, however, often accompanied by adverse events, especially within intensive treatment schedules. The most serious adverse effects includes peripheral neuropathy, which might be dose or treatment-limiting. Less intensive regimens („bortezomib weekly“) suggest an alternative with expectation of lower incidence of adverse effects. Autologous stem cell transplantation is a recommended and relatively safe approach in convenient candidates. Organ response is significantly delayed after hematological response, and organ damage by light chain deposits might not be fully reversible. Key words: autologous stem cell transplantation – bortezomib – hematological treatment response – light chain deposition disease – organ treatment response, and Jiří Minařík, Tomáš Tichý, Tomáš Pika, Jaroslav Bačovský, Dagmar Adamová, Karel Srovnalík, Karel Krejčí, Josef Zadražil, Vlastimil Ščudla
Náplní sdělení je podání aktuální informace o významu vyšetřování ukazatelů kostního metabolismu u mnohočetného myelomu (MM). Hlubší pozornost je věnována obecnému postavení markerů kostní remodelace v hodnocení myelomové kostní nemoci (MKN) a ukazatelů kostní resorpce i novotvorby z hlediska jejich významu pro klinickou praxi. Samostatné kapitoly jsou věnovány vztahu markerů kostní resorpce a kostní novotvorby k tíži MKN, stupni pokročilosti, aktivity a prognózy MM a odlišnostem mezi monoklonální gamapatií nejistého významu a MM. Zvláštní pozornost je věnována nepochybnému přínosu monitorování markerů osteoresorpce, zejména S-ICTP a U-NTX a neuspokojivému významu ukazatelů kostní novotvorby, tj. S-bALP a S-osteokalcinu v průběhu léčby MM a antiresorpční terapie bisfosfonáty. Stranou nezůstala ani informace o nových, perspektivních molekulách, majících vztah k procesu kostních změn u MM, tj. indexu RANKL/osteoprotegerin, Dickkopf-1 (DKK-1), activinu-A a osteosklerostinu. Vyústěním sdělení je přehled vhodných markerů kostního obratu, doporučených pro potřeby standardní klinické praxe International Myeloma Working Group. Klíčová slova: mnohočetný myelom, myelomová kostní choroba, markery kostní resorpce ( S-ICTP, U-NTX, S-TRACP-5b), markery kostní novotvorby (S-bALP, S-osteokalcin), RANKL/osteoprotegerin, DKK-1, terapie., The aim of this contribution is to present up to date information regarding bone metabolism in multiple myeloma (MM). Special attention is dedicated to the general role of bone remodellation markers in the assessment of myeloma bone disease (MBD), and the parameters of bone resorption and osteogenesis from the point of their significance in clinical practice. Individual chapters aim at the relationship of bone resorption and osteogenesis markers to the severity of MBD, and to the stage, grade, activity and prognosis of multiple myeloma, and differences between monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and MM. Interest is dedicated to the contribution of monitoring of bone resorption markers, i.e. S-ICTP and U-NTX, and not very satisfactory significance of osteogenesis markers, i.e. S-bALP and S-osteocalcin in the course of MM treatment including anti-resorption treatment with bisphosphonates. We present information about new and perspective molecules involved in bone remodellation process in MM, i.e. RANKL/osteoprotegerin index, Dickkopf-1 (Dkk-1), activin-A and osteosclerostin. The outcome of the paper is the summary of convenient markers of bone metabolism, recommended for the use in standard clinical practice by International Myeloma Working Group. Keywords: multiple myeloma, myeloma bone disease, bone resorption markers (S-ICTP, U-NTX, S-TRACP-5b), osteogenesis markers (S-bALP, S-osteocalcin), RANKL/osteoprotegerin, DKK-1, therapy., Ščudla V., Petrová P., Lochman P., Minařík J., Pika T., Bačovský J., and Literatura