Pompeho nemoc (glykogenóza typ 2, deficit alfa glukosidázy) je autozomálně recesivní dědičné metabolické onemocnění, jehož podkladem je defekt lysozomální kyselé alfa glukosidázy vedoucí k hromadění-střádání lysozomálního glykogenu v buňkách a tkáních s následnou dysfunkcí především ve svalové tkáni srdce a kosterních svalech. Průběh je velmi variabilní: od těžkého rychle progredujícího postižení novorozenců (klasická infantilní forma) po postupné postižení s manifestací v dětství či pozdní dospělosti. Je-li alfa glukosidáza zcela nebo téměř nefunkční, vzniká tzv. klasická infantilní forma choroby. Potíže se rozvíjí v prvních měsících života a mají charakter neprospívání, svalové slabosti a potíží s dýcháním. Dochází k výraznému zvětšení srdce, většina dětí se před zavedením substituční terapie nedožila prvních narozenin. Je-li enzym štěpící glykogen alespoň částečně funkční, vzniká tzv. pozdní (juvenilní či adultní) forma onemocnění. Tato situace nastává, pokud vznikne závažná mutace jedné alely a lehčí na druhé. To vede k méně progresivnímu fenotypu. Rozpětí manifestace nemoci je u této formy od první do šesté věkové dekády. Hlavním projevem je svalová slabost, která postupuje a významně zasahuje dýchací svalstvo. U těchto nemocných nebývá srdce zvětšeno. Při podezření na PN máme tři diagnostické úrovně. První je skríningové vyšetření pomocí testu suché kapky (DBS, Dried Blood Spot). Potvrzení diagnózy se provádí vyšetřením aktivity GAA v leukocytech. DNA vyšetření je důležité pro stanovení korelace genotyp-fenotyp a detekci přenašečů v rodině., Pompe disease (glycogen storage disease type 2, acid maltase deficiency) is inherited autosomal recessive metabolic disorder caused by deficiency of acid alpha-glucosidase and resulting in lysosomal glycogen storage in various tissues, mainly heart and skeletal muscle. Continuous spectrum of phenotypes from the rapidly progressive infantile form to the slowly progressive late onset form of the disease can be observed. Classical infantile form of the disease manifests soon after birth due to absent or nearly absent activity of the key enzyme. Typical manifestations include failure to thrive, muscle weakness, cardiomegaly, and respiratory failure. Before the era of substitution therapy, the majority of children died within the first year of life. Partial enzyme deficiency (severe mutation on one allele and milder on the second) leads to the less severe phenotype with manifestation in child- or adulthood. Time span is from the first to the sixth decade of life. Leading symptoms include slowly progressing limb girdle and trunk muscle weakness with significant involvement of respiratory muscles. There is no cardiomegaly. Suspicion of Pompe disease is confirmed in three steps. The first involves screening with the Dried Blood Spot test. Testing of the activity of alfa glucosidase in leukocytes is used to confirm the disease. Mutation analysis is important to assess the correlation between genotype and phenotype and to identify familial carriers. Key words: Pompe disease – alpha glucosidase – lysosomal storage diseases – limb-girdle muscle weakness The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers., Vědomostní test, and S. Voháňka
Cíl: Cílem práce je charakterizovat klinické a elektrofyziologické nálezy dvou typů ulceromutilující dědičné neuropatie CMT2B a HSN1 u tří českých rodin s molekulárně geneticky objasněnou příčinou. Soubor: Popisujeme tři rodiny s dědičnou senzitivní neuropatií s celkem 16 postiženými. Metodika: Na základě neurologického a elektromyografického vyšetření, výskytu podobných obtíží u příbuzných byla stanovena diagnóza senzitivní, převážně axonální neuropatie. Následně bylo provedeno sekvenování genů SPTLC1 a RAB7 v rodinách A, B, C a u dalších 24 nepříbuzných pacientů s klinickým podezřením na dědičnou senzitivní neuropatii. Výsledky: V rodině B byla nálezem mutace p.C133Y v SPTLC1 genu prokázána hereditární senzitivní neuropatie typ 1 (HSN1). V rodinách A a C byla nálezem mutací p.L129F a p.V162M v genu RAB7 prokázána choroba Charcot‑Marie‑Tooth typ 2B (CMT2B). Všechny tři mutace již byly dříve popsány a fenotyp odpovídá popisu pacientů z jiných zemí. DNA vyšetření dalších 24 nepříbuzných pacientů však příčinu onemocnění neobjasnilo. Závěr: Ulceromutilující dědičné neuropatie CMT2B a HSN1 jsou v české populaci, podobně jako v jiných zemích vzácné, ale klinické projevy jsou jasně poznatelné, pokud jsou zohledněny a správně získány genealogické údaje – rodinná anamnéza. Tyto tři popsané rodiny jsou dosud jediné známé v ČR s objasněnou příčinou dědičné senzitivní neuropatie v důsledku mutací v RAB7 a SPTLC1. Objasnění příčiny ulceromutilující senzitivní neuropatie má význam nejen pro upřesnění genetické a klinické prognózy a pro cílenou genetickou prevenci, ale u pacientů s mutacemi v SPTLC1 genu možná i pro cílenou terapii se substitucí L‑serinem, která bude testována v klinické studii (Boston, USA), Aim: The goal was to clinically and electrophysiologically characterize two types of ulceromutilating hereditary neuropathy CMT2B and HSN1 in three Czech families where molecular genetic cause was confirmed. Patients: We describe three families, overall 16 affected patients, with hereditary sensory neuropathy. Methods: The diagnosis of sensory, predominantly axonal neuropathy was done on the basis of neurological and electrophysiological examination. Sequencing of the SPTLC1 and RAB7 genes was done in families A, B, C and 24 unrelated patients with clinical suspicion for HSN. Results: Hereditary sensory neuropathy type 1 (HSN1) caused by the p.C133Y mutation in the SPTLC1 gene was confirmed in family B and the Charcot-Marie-Tooth type 2B (CMT2B) caused by p.L129F and p.V162M mutations in the RAB7 gene was confirmed in families A and C. All three mutations have been previously described. DNA examination of 24 unrelated patients did not reveal the cause of their disease. Conclusion: As in other countries, ulceromutilating hereditary neuropathies CMT2B and HSN1 are rare in the Czech population. However, clinical manifestations are clearly recognizable if correctly obtained genealogical data – family history – is properly taken into account. The three families described here are the only known families with hereditary neuropathies caused by mutations in RAB7 and SPTLC1 in the Czech Republic. Clarification of the cause of ulceromutilating sensory neuropathy is crucial for genetic and clinical prognosis, including targeted genetic prevention, but possibly also for an L-serin therapy in SPTLC1 mutation patients to be tested in a clinical study (Boston, USA)., and D. Šafka Brožková, R. Mazanec, J. Böhm, O. Vyšata, M. Auer-Grumbach, Ch. Windpassinger, J. Neupauerová, L. Baránková, S. Nevšímalová, P. Seeman
Motivation. Our previous study showed differences in the atherosclerosis phenotype between Lithuanian and Swedish men that could be influenced by complementary factors, namely oxidation processes and/or oxidative stress. The goal of this study was to evaluate the mainstream biological pathways inducing and maintaining the atherosclerotic process by analyzing genetic biomarkers particularly in inflammatory and metabolic pathways where the main focus is laid on the oxidation process. Methods. There were 32 families recruited for the study and clinical as well as biochemical analyses were performed. For genetic analysis 150 SNPs in 89 genes were selected in order to construct a microarray based on Arrayed Primer Extension (APEX) genotyping technology. Genotyping was carried out in 28 families and transmission disequilibrium test (TDT), siblingTDT (STDT), and combined analysis were performed. Results. Clinical and biochemical analysis revealed that probands with premature CAD were more likely to have diabetes mellitus, arterial hypertension, dyslipidemia and were male with high body mass index. Genetic analysis showed six SNPs statistically significantly associated with the atherosclerosis phenotype in the candidate genes ITGA2, IL1B, ALOX5A, OR13G1, MMP9 and NFKB1. These genes belong to different biological pathways: trombocyte adhesion and vessel damage, inflammation response, cholesterol and lypoxygenase metabolic pathway and nutrition. Conclusions. Generalized clinical, biochemical, bioinformatical and candidate genes association results support our hypothesis and indicate that the oxidation process may be of key importance in the formation of atherosclerosis., Ingrida Pepalyte, Zita Aušrele Kučinskiene, Kristina Grigalioniene, Žaneta Petrulioniene, Vilma Dženkevičiute, Loreta Bagdonaite, Vaidutis Kučinskas, and Literatura
Cíl studie: Cílem práce je popsat frekvenci výskytu variantních alel genu enzymu CYP2C9 v české populaci. CYP2C9, jeden z enzymů cytochromu P450, metabolizuje přibližně 16 % běžně užívaných léčiv, genetický polymorfismus jeho genu může ovlivňovat míru schopnosti odbourávat své substráty, a být proto vysvětlením pro variabilní odpověď pacientů na léčbu. Materiál a metody: 254 zdravých, nepříbuzných dobrovolníků bylo po podepsání informovaného souhlasu zařazeno do studie. Z leukocytární DNA byl stanoven výskyt variantních alel CYP2C9*2 a CYP2C9*3 metodou PCR-RFLP. Výsledky: Frekvence výskytu CYP2C9*1, CYP2C9*2 a CYP2C9*3 alel v české populaci je 81,9 %, 12,2 % a 5,9 %. Jejich distribuce odpovídá Hardy-Weinbergově rovnováze. Zastoupení genotypů heterozygotů je následující: CYP2C9*1/ *2 - 20,1 %; CYP2C9*1/*3 - 9,8 %; CYP2C9*2/*3 - 0,4 %. Pět subjektů (2,0 %) klasifikujeme jako variantní homozygoty CYP2C9*2/*2, 0,8 % jako homozygoty CYP2C9*3/*3. Závěr: Frekvence výskytu variantních alel genu CYP2C9 v české populaci je podobná ostatním kavkazským populacím., Objective: The aim of this study was to investigate the frequency of functionally important variant alleles of CYP2C9 gene through the Czech population. Setting: Clinical Pharmacology Unit, First Faculty of Medicine, Charles University, Prague, Czech Republic. Methods: 254 unrelated, healthy volunteers were enrolled in the study after giving written consent. Leucocyte DNA was analysed to detect the presence of CYP2C9*2 and CYP2C9*3 variant alleles by PCR-RFLP. Results: The variant allelic frequencies in our population are 81.9%, 12.2% and 5.9%, for CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, respectively. The distribution of variant alleles complies to the Hardy-Weinberg equilibrium. Prevalence of heterozygous genotypes is as follow: CYP2C9*1/*2 – 20.1%; CYP2C9*1/*3 – 9.8%; CYP2C9*2/*3 – 0.4%. Five subjects (2.0%) are classified as a CYP2C9*2/*2 homozygous, 0.8% as a CYP2C9*3/*3 homozygous. Conclusions: The frequencies of functional variant alleles of CYP2C9 in the Czech population are in concordance with the other Caucasians population., Helena Buzková, K. Pechandová, Ondřej Slanař, and Lit. 21
Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je nejčastější geneticky podmíněné srdeční onemocnění s prevalencí 1 : 500. Ve familiárních případech je dědičnost autozomálně dominantní s neúplnou penetrancí a různou expresivitou, může ovšem vznikat i de novo mutacemi. Nesmírná heterogenita projevů i prognózy HCM případ od případu značně komplikuje klinický management, a proto toto onemocnění stále často přináší mnoho otázek nejen pro lékaře prvního kontaktu, ale i pro kardiology. Stanovení rizika náhlé srdeční smrti u pacientů s HCM je integrální součástí klinického managementu a doporučení pro stratifikaci se neustále vyvíjí. V této kazuistice prezentujeme případ familiární HCM u dvou bratrů nesoucích stejnou mutaci s velmi rozdílným klinickým nálezem a průběhem., Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common genetic cardiac disease with a prevalence of 1 : 500. In familial cases the inheritance is autosomal dominant with non‑complete penetrance and variable expression; however, it can also be caused by de novo mutations. The heterogeneity of both its presentation and prognosis from case to case largely complicates clinical management, and therefore the disease often represents a dilemma for primary care clinicians as well as cardiologists. An estimation of sudden cardiac death risk is an integral part of clinical management and the stratification guidelines are continuously developing. We report on a case of familial HCM in two brothers with the same gene mutation, with very different clinical presentations and consequences., and Kilianová A., Špinarová M., Špinarová L., Grochová I., Feitová V., Krejčí J.
Přestože je výskyt BRCA pozitivity v populaci dlouhodobě stabilní, je význam tohoto nálezu především u žen stále častěji diskutován. Důvodem je velmi vysoké celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu a ovaria. Postižení pacienti musejí být pečlivě sledováni onkology a gynekology a naopak při podezření na možnost hereditárně podmíněného tumoru je nutné doplnit genetické vyšetření k určení možné přítomnosti mutace BRCA. Je však důležité neredukovat tento problém pouze na otázku profylaktické oboustranné mastektomie. Pro karcinom prsu i v této situaci lze využít modifikovaného screeningového programu a prognóza i léčba tohoto onemocnění je téměř shodná s nádory u ostatních žen, u karcinomu ovaria neexistují možnosti jeho časnějšího záchytu a většina nemocných na něj zemře. V tomto článku je zmíněna potřeba většího uvědomění u gynekologů vedoucí ke změně trendu upřednostnit profylaktickou chirurgii gynekologickou před výše zmíněnou mastektomií., BRCA1 and BRCA2 mutations Although incidence of BRCA positivity in population seems to be long-term stable this finding is especialy in women discussed more and more often. The reason is extremely high lifelong risk of breast and ovarian cancer development. Affected patients have to be precisely followed by oncologists and gynecologists and on the contrary it is necesary to provide genetic testing for BRCA mutation positivity if some posibility of hereditary conditioned tumor exists. However, it is important not to reduce this problem on the question of prophylactic bilateral mastectomy only. Even in this situation we can use some modified screening program for breast cancer but there are no posibilities for earlier detection of ovarian cancer and the majority of patients will die because of this disease. There is a need of greater awareness by gynecologists leading to the trend change of preferring prophylactic gynecological surgery over mastectomy mentioned above. salpingo-ooforectomy and hysterectomy, CA125 tumor marker, PARP inhibitors., Ivan Šubrt, Jiří Presl, Tomáš Svoboda, and Literatura
According to our research, Uzbek individuals with Parkinson’s disease have high prevalence of 0/0 polymorphisms of GSTT1 and GSTM1 genes, as well as combinations of GSTT1 (0/0)/GSTM1/(0/0) genotypes. These mutations are associated with an earlier debut of the disease, its mixed form, and rapid rate of progression. Determination of mutations in GSTT1 and GSTM1 genes of xenobiotic detoxification in patients with Parkinson’s disease confirms multifactorial nature of this pathology and the role of the influence of various external factors in the modification of clinical signs of disease and its prognosis., Khanifa Khalimova, Malika Raimova, Rustam Matmurodov, Khurshidakhon Rasulova, Amina Burnasheva, Yekaterina Jmirko, Rustam Mukhamedov, and Literatura
Nedávné studie ukázaly, že prevalence familiární hypercholesterolemie (FH) je přibližně dvojnásobná oproti dřívějším předpokladům a onemocnění tak postihuje přibližně jednoho z 250 jedinců obecné populace. Jedná se tedy o nejčastější vrozené metabolické onemocnění vůbec. V důsledku geneticky podmíněné poruchy v metabolizmu LDL-cholesterolu dochází k jeho hromadění v cirkulaci a ve tkáních, což vede předčasnému rozvoji aterosklerózy. Neléčení jedinci mohou mít infarkt myokardu ve 3. nebo 4. dekádě života, až v jedné třetině případů s fatálním koncem. Onemocnění je celosvětově nedostatečně diagnostikováno a léčeno. V České republice běží již od roku 1998 projekt MedPed, který se soustředí na včasnou diagnostiku FH s cílem zahájit léčbu co nejdříve, a snížit tak u postižených jedinců riziko předčasné klinické manifestace ischemické choroby srdeční a předčasného úmrtí. Důležitým bodem projektu je kaskádovitý screening mezi příbuznými pacientů s FH. V celonárodní databázi evidujeme již více než 6 350 pacientů s FH, což představuje asi 16 % z očekávaného počtu pacientů v České republice. Takový záchyt nás řadí mezi nejúspěšnější země na světě, ale i s ohledem na příchod nových terapeutických možností zůstává detekce a včasné zahájení léčby nemocných s FH v centru naší pozornosti. Klíčová slova: familiární hypercholesterolemie – kardiovaskulární riziko – kaskádovitý screening – MedPed, Recent studies have revealed the prevalence of familial hypercholesterolemia (FH) is approximately twice higher than previously estimated and, thus, the disease affects one in 250 persons from the general population. Therefore FH remains the most frequent inherited metabolic disorder. Due to the genetic defect LDL-cholesterol accumulates both in the plasma and tissues leading to premature and accelerated atherosclerosis. Untreated patients with FH might suffer from myocardial infarction in the third or fourth decade, one third of these events being fatal. The disease is underdiagnosed and undertreated worldwide. In the Czech Republic the MedPed project focused on early diagnosis and initiation of proper treatment of FH aiming at lowering of the above mentioned risks was initiated in 1998. A crucial part of the project is so called cascade screening among the relatives of identified FH probands. There are 6,350 registered FH subjects in the nationwide registry, which represents 16% of the expected number of FH patients in the Czech Republic. This result of screening efforts ranks among the top countries in the world, however, also in spite of the recent expansion of FH treatment options early detection and initiation of treatment of FH remains in the centre of our attention. Key words: familial hypercholesterolemia – cardiovascular risk – cascade screening – MedPed, and Tomáš Freiberger, Michal Vrablík
Medical genetic research achieved in last decade many efforts leading to better understanding of inherited basis of human diseases. This will not be possible without the participation of patients and controls. However, the general understanding of the background and possibilities of genetic association studies is very low. It was confirmed by study of university of students. Because of the fair of misuses of the individual genetic information, significant part of participants refused the use of already donated blood samples for genetic testing but agreed with using of buccal swabs for the same analysis. To enhance the general knowledge’s of the population, leading to realistic expectations not just about genetic predictive power but also about the eventual risks in behind will be the major mission in the next years., V. Adámková ... [et al.]., and Obsahuje seznam literatury